邢明泉，葛洪峰，吳維霞，孫曉星，馬蘭

1亳州市人民醫(yī)院血液內(nèi)科，安徽亳州 236800；2亳州市人民醫(yī)院影像中心，安徽亳州 236800；3亳州市人民醫(yī)院感染內(nèi)科，安徽亳州 236800

骨髓增生異常綜合征（MDS）是一組源于造血干細(xì)胞且具有很強(qiáng)異質(zhì)性的惡性克隆性疾病，其中位發(fā)病年齡約70歲［1］。骨髓病態(tài)造血及無(wú)效造血致外周血一系或多系細(xì)胞減少為其主要特征，主要表現(xiàn)為貧血、發(fā)熱、出血等，并有轉(zhuǎn)化為急性白血病的風(fēng)險(xiǎn)。意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥（MGUS）是漿細(xì)胞疾病的一種，屬于來(lái)源于成熟B細(xì)胞的惡性疾病，是多發(fā)性骨髓瘤（MM）的發(fā)病前期階段。MGUS臨床常無(wú)明顯癥狀，易被忽略，每年1%～3%的MGUS可通過(guò)漿細(xì)胞克隆性增殖演變?yōu)镸M或者轉(zhuǎn)化為其他骨髓造血系統(tǒng)惡性腫瘤［2］。MGUS通過(guò)單克隆蛋白沉積在組織與器官，造成多漿膜腔積液、腎臟損傷、血細(xì)胞損傷等臨床表現(xiàn)。MDS及MGUS同屬多發(fā)于老年人群的惡性血液系統(tǒng)疾?。?］，MDS合并MGUS的發(fā)生概率較低，國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)以個(gè)案報(bào)道居多，國(guó)外一項(xiàng)研究統(tǒng)計(jì)了長(zhǎng)達(dá)14年診治的MDS患者，其中合并MGUS的患者較少［4］。兩種疾病分別來(lái)源于髓系及B細(xì)胞的異常克隆性表達(dá)，其共同的發(fā)病機(jī)制可能為存在血液系統(tǒng)惡性腫瘤的固有易感性基因及致病條件，共同的骨髓微環(huán)境改變，骨髓生態(tài)位中的信號(hào)在骨骼和血液譜系的分化中促進(jìn)兩種異常克隆的形成［5］?，F(xiàn)報(bào)告亳州市人民醫(yī)院收治的1例MDS合并MGUS老年患者，以期提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，為廣大臨床醫(yī)生做參考。

1 病例資料

1.1 基本資料 患者女，71歲，主因“頭暈乏力伴胸悶氣短1年余”于2021年9月入住亳州市人民醫(yī)院血液內(nèi)科?；颊?年前行卵巢良性腫瘤手術(shù)，既往存在盆腔積液、胸腔積液。手術(shù)住院期間多次檢查血常規(guī)，結(jié)果顯示白細(xì)胞及血紅蛋白減少、球蛋白增高、白球比例倒置；血清固定電泳+蛋白電泳顯示單克隆免疫球蛋白（M蛋白）陰性，免疫球蛋白未見(jiàn)明顯異常，乳酸脫氫酶及鐵蛋白明顯增高；骨髓檢查可見(jiàn)少量單克隆增生的漿細(xì)胞，占有核細(xì)胞的1.72%，意義不明，骨髓活檢見(jiàn)約占有核細(xì)胞5%的克隆性增生性漿細(xì)胞，染色體為正常核型；骨髓涂片未見(jiàn)原始細(xì)胞，考慮漿細(xì)胞疾病可能，但MGUS診斷證據(jù)不足。隨著疾病進(jìn)展，患者多次復(fù)查白細(xì)胞及血紅蛋白，均進(jìn)行性下降且白球比例倒置，頭暈乏力伴胸悶癥狀明顯，血紅蛋白下降較前明顯，輸血效果變差?；颊呒韧鶡o(wú)高血壓、糖尿病等慢性疾病。

1.2 實(shí)驗(yàn)室檢查及診斷 入院時(shí)血常規(guī)檢查結(jié)果顯示：白細(xì)胞1.13×109/L，血紅蛋白43 g/L，血小板80×109/L，白 球 比 例 為 1.02。 血 β2微 球 蛋 白3.37 mg/L，血鈣正常。骨髓細(xì)胞學(xué)：原始細(xì)胞占有核細(xì)胞的5%，漿細(xì)胞占有核細(xì)胞的2%，骨髓增生活躍，粒系、紅系、巨核系可見(jiàn)病態(tài)造血。骨髓流式細(xì)胞學(xué)：髓系區(qū)域細(xì)胞約占有核細(xì)胞的58.5%，據(jù)免疫表型分析，其中可見(jiàn)約1%的細(xì)胞表達(dá)CD38、CD56、CD19、CD27、CD138、clambda等，考慮異常的漿細(xì)胞；其余約57.5%為髓系細(xì)胞，未見(jiàn)明顯發(fā)育異常。原始區(qū)域細(xì)胞約占有核細(xì)胞的4.5%，分布稍集中，主 要 表 達(dá) HLA-DR、CD11b、CD13、CD15、CD33、CD34、CD117、CD123（圖1）。骨髓病理診斷：造血組織容量為60 VOL（造血組織60%，脂肪組織40%），呈骨髓增生較活躍，造血組織粒系、紅系增生，粒系、紅系比例大致正常。粒系前體細(xì)胞可見(jiàn)，中晚階段細(xì)胞散在或成堆可見(jiàn)。紅系原、早階段細(xì)胞偶見(jiàn)，以中晚階段細(xì)胞為主，散在或小堆可見(jiàn)。巨核細(xì)胞2～6個(gè)/HPF，部分為多葉核，可見(jiàn)單圓核及多圓核，淋巴細(xì)胞可見(jiàn)，漿細(xì)胞可見(jiàn)，可見(jiàn)小堆，吞噬含鐵血黃素顆粒細(xì)胞可見(jiàn)，纖維組織灶性增生（圖2）。血清免疫固定電泳結(jié)果：ELP上有一條M蛋白帶，與抗L形成的特異性反應(yīng)沉淀帶略顯異常（圖3）。尿本周氏蛋白電泳結(jié)果：ELP上有一條M蛋白帶，與抗L和抗Lf形成特異性反應(yīng)沉淀帶（圖4）。染色體為正常核型，白血病43種融合基因及MDS相關(guān)突變基因未見(jiàn)異常。綜上，根據(jù)既往史、現(xiàn)病史及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，依據(jù)2019年《骨髓增生異常綜合征診斷與治療專家共識(shí)》［6］及《中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2017年修訂）》［7］，該患者診斷為：①M(fèi)DS伴原始細(xì)胞增多（IPSS評(píng)分為中危-1；IPSS-R評(píng)分為高危；WPSS評(píng)分為高危）；②MGUS。

圖1 免疫分型

圖2 骨髓病理檢查

圖3 血清免疫固定電泳結(jié)果

圖4 尿本周氏蛋白電泳結(jié)果

1.3 治療與預(yù)后 患者住院期間合并重癥感染、敗血癥，予鹽酸依替米星聯(lián)合哌拉西林他唑巴坦抗感染治療，沙利度胺100 mg，每日一次，長(zhǎng)期服用；雄激素類十一酸睪酮促造血，起始劑量120 mg，每日一次，3周后改為80 mg，每日一次，長(zhǎng)期服用。加強(qiáng)支持治療，治療過(guò)程中出現(xiàn)血紅蛋白及血小板重度減少及其他不適時(shí)，給予成分輸血及對(duì)癥支持治療。后患者感染得到控制，炎癥指標(biāo)較前明顯下降，在無(wú)輸血情況下連續(xù)1周血常規(guī)監(jiān)測(cè)血紅蛋白均高于60 g/L。患者為MDS高?；颊?，原始細(xì)胞較高，建議規(guī)律應(yīng)用去甲基化聯(lián)合阿糖胞苷的聯(lián)合化療方案，對(duì)于MGUS加強(qiáng)隨訪及評(píng)估，如發(fā)現(xiàn)M蛋白沉積相關(guān)癥狀及時(shí)臨床干預(yù)。

患者拒絕化療后出院，于2021年12月份再次對(duì)患者隨訪，患者病情穩(wěn)定，院外多次復(fù)查血常規(guī)，白細(xì)胞均高于3×109/L，血紅蛋白高于60 g/L，血小板在正常范圍以內(nèi)，再次建議患者定期聯(lián)合化療，定期復(fù)查骨髓象，家屬仍拒絕。

2 討論

患者自2017年9月至我院就診，主因盆腔大量積液及胸腔積液、卵巢占位，后行手術(shù)切除治療后證實(shí)為卵巢良性囊性病變。因查血常規(guī)白細(xì)胞及血紅蛋白明顯減少，白球比例倒置，于我科進(jìn)一步完善骨髓穿刺檢查，可見(jiàn)少量單克隆增生的漿細(xì)胞，占有核細(xì)胞的1.72%，意義不明，骨髓活檢見(jiàn)約占有核細(xì)胞5%的克隆性增生性漿細(xì)胞，考慮漿細(xì)胞疾病可能?；颊吆蠖啻斡谖铱菩休斞按僭煅葘?duì)癥治療，多次復(fù)查白球比例倒置，尿β微球蛋白陽(yáng)性?；颊?021年以來(lái)血細(xì)胞下降明顯，感頭暈、乏力伴胸悶癥狀加重，輸血次數(shù)增多，故于我科再次完善骨髓相關(guān)檢查，最終診斷為MDS合并MGUS，予調(diào)節(jié)免疫、促造血等治療，患者血象及臨床癥狀較前有改善，建議患者定期化療，患者拒絕。

從患者近5年就醫(yī)歷程來(lái)看，患者首先出現(xiàn)異常漿細(xì)胞后異常漿細(xì)胞克隆演變?yōu)镸GUS，后合并MDS。有研究表明，與普通人群相比，MGUS會(huì)增加MDS的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，風(fēng)險(xiǎn)增加大約1.8倍，且這類患者預(yù)后往往較差［8］。該患者為MGUS在前MDS在后。對(duì)于高危MDS患者，應(yīng)用去甲基化治療會(huì)較傳統(tǒng)治療有更高的疾病緩解率和更高的生存期。尤其對(duì)于不適合行造血干細(xì)胞移植的老年患者更有應(yīng)用價(jià)值［9］。該患者依從性較差，目前主要應(yīng)用傳統(tǒng)MDS治療方案，雖短期內(nèi)取得一定效果，但如不規(guī)律行聯(lián)合化療，則疾病進(jìn)展可能性大，預(yù)后差。

MDS和MGUS均來(lái)源于骨髓造血細(xì)胞的惡性克隆性疾病，均進(jìn)展緩慢，前者屬于髓系造血干細(xì)胞來(lái)源的惡性增殖性疾病，后者屬于成熟B細(xì)胞來(lái)源的惡性腫瘤，兩種疾病均發(fā)生在同一患者身上較少見(jiàn)，國(guó)內(nèi)外以個(gè)案報(bào)道居多，如栗瑞敏等［10］報(bào)道1例MDS合并 MGUS疾病；劉紅娟等［11］也報(bào)道了 1例MDS合并MGUS疾病；智峰等［12］報(bào)道了1例MDS合并MM。目前研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)此兩種惡性疾病起源于同一種突變，但是近年來(lái)國(guó)內(nèi)外研究認(rèn)為相似的早期干細(xì)胞遺傳性缺陷可能是其發(fā)病的主要原因［13］。有研究表明，MDS本質(zhì)原因可追溯到免疫系統(tǒng)的異常，而長(zhǎng)期異常的免疫系統(tǒng)抗原刺激也可能使?jié){細(xì)胞出現(xiàn)發(fā)育不良，致單克隆漿細(xì)胞的發(fā)生發(fā)展，而單克隆漿細(xì)胞反過(guò)來(lái)會(huì)分泌參與骨髓細(xì)胞分化發(fā)育的細(xì)胞因子如炎性因子白介素-6（IL-6）等，這些因子表達(dá)一方面會(huì)促進(jìn)骨髓異常增生的發(fā)生發(fā)展，另一方面可以拮抗藥物對(duì)骨髓瘤細(xì)胞的誘導(dǎo)凋亡［14］，進(jìn)而促進(jìn)MDS的發(fā)生與轉(zhuǎn)化，促使MGUS轉(zhuǎn)化為MM。另外單克隆漿細(xì)胞也可分泌細(xì)胞因子，參與髓系細(xì)胞發(fā)育。如IL-6，其高表達(dá)會(huì)促進(jìn)單核巨核系統(tǒng)的惡性增殖，進(jìn)而導(dǎo)致MDS的發(fā)生。IL-6高表達(dá)還會(huì)對(duì)造血干細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育產(chǎn)生影響，促進(jìn)MDS的發(fā)生。其次，共同的致病因素下骨髓微環(huán)境的改變，骨髓生態(tài)位中的信號(hào)異常導(dǎo)致兩種疾病相似的細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)改變?nèi)鏣P53基因突變，致兩種疾病的發(fā)生［15］。

綜上，MDS和MGUS臨床較少同時(shí)發(fā)生，但兩種疾病具有相互促進(jìn)的內(nèi)在機(jī)制及共同的致病因素，當(dāng)MDS患者出現(xiàn)球蛋白異常等情況，要警惕MGUS的發(fā)生，尤其是老年男性患者。有研究表明，年齡的增長(zhǎng)及男性是MGUS發(fā)病的高危險(xiǎn)因素，即年齡越大其發(fā)病率越高［16］。同樣，MGUS患者發(fā)生MDS概率也在增加，疾病過(guò)程中也要警惕MDS的發(fā)生。

最后，值得注意的是，大多數(shù)初診MGUS均為老年人，在50歲以上老年人群中其發(fā)病率超過(guò)3%［17］，常常有腎臟及骨骼病變或者胸腹腔積液，1%～1.5%的患者可以發(fā)展為MM［18］，少數(shù)進(jìn)展為其他類型的惡性血液病，如MDS、急性白血病、淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤等。國(guó)內(nèi)外研究表明，MGUS隨年齡增長(zhǎng)其發(fā)病率逐漸增加，在80歲以上的老年人中其發(fā)病率高達(dá)10%，這部分老年患者有部分患者會(huì)轉(zhuǎn)化為MDS、MM、急性白血病等，預(yù)后往往較差［19］。這對(duì)于老年醫(yī)學(xué)科是一個(gè)很大的挑戰(zhàn)，尤其是對(duì)80歲以上老年男性MGUS患者更要提高警惕，以便早發(fā)現(xiàn)早治療，改善老年患者的臨床癥狀，延長(zhǎng)老年患者的生存時(shí)間。