丘文澤, 楊李, 江家麗, 鄭榮輝, 袁亞維, 黃賴機, 李果△

廣州醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院 1放療科， 2保健病區(qū)(廣東廣州 510095)

鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma，NPC)是中國南方地區(qū)高發(fā)的惡性腫瘤。TNM分期是鼻咽癌最重要的預后因素[1]，是目前鼻咽癌診治過程中判斷患者預后、制定治療方案的主要依據(jù)。但是，TNM分期主要基于腫瘤侵犯的解剖范圍，并不能完全反映腫瘤特征，更無法反映患者自身的身體狀況。因此，尋找具有個體化特征的鼻咽癌預后因素、建立治療前相關指標的預后模型是實現(xiàn)個體化治療的關鍵[2-3]。既往研究發(fā)現(xiàn)患者的治療前常規(guī)臨床項目中存在大量具有預后價值的指標，比如：年齡、理想體重百分比(ideal body weight percentile，IBW%)、體質指數(shù)(body mass index，BMI)、吸煙狀態(tài)是影響鼻咽癌預后的一般狀況指標[4-6]；ABO血型、中性粒細胞計數(shù)、淋巴細胞計數(shù)、中性粒細胞和淋巴細胞比值、血小板計數(shù)(blood platelet，PLT)、血小板和淋巴細胞比值是影響鼻咽癌預后的血液常規(guī)指標[7-11]；乳酸脫氫酶(lactic dehydrogenase，LDH)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、白蛋白(albumin，ALB)、球蛋白、γ-谷酰胺轉肽酶(gamma glutamyl transferase，γ-GT)是影響鼻咽癌預后的常規(guī)生化指標[12-16]。此外，有文獻指出，鼻咽癌治療前后的體重變化、血液中可溶性PD-L1表達水平等也與預后相關[17-18]。目前鼻咽癌預后模型的文獻報道較少，本研究回顧性分析了301例初治鼻咽癌患者的治療前常規(guī)臨床指標，篩選出影響總生存、可用于構建鼻咽癌預后模型的獨立預后因素，為制定鼻咽癌患者的治療策略提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2011年1月至2014年12月期間在本院接受根治性放療的初治鼻咽癌患者，按照下列標準進行篩選：(1)無遠處轉移；(2)無嚴重器質性疾病及系統(tǒng)性疾病；(3)治療前ECOG體力狀態(tài)評分≤2；(4)患者具有治療前的各項臨床常規(guī)指標，包括：一般臨床信息、血液常規(guī)檢驗、常規(guī)生化檢驗信息等；(5)隨訪時間≥6個月。納入滿足條件的301例患者為研究對象。本研究符合人體試驗倫理學標準，并得到廣州醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院倫理委員會的批準(ZN2022-02)，已獲得患者的知情同意。

1.2 治療方法 所有病例均接受根治性放療。對Ⅰ～Ⅱ期患者，予以單純放療；Ⅲ～Ⅳ期患者予以放療加化療。我們采用直線加速器6～8 MV高能X線，使用調強放療(intensity-modulated radiotherapy，IMRT)技術。對于原發(fā)腫瘤及轉移淋巴結予以68～70 Gy/30～33次分割照射，預防照射區(qū)域予以58～64 Gy/30～33次分割照射。化療主要采用紫杉類聯(lián)合鉑類或者鉑類聯(lián)合氟尿嘧啶類化療方案，其中多西他賽70～75 mg/m2第1天靜脈滴注，順鉑70～100 mg/m2第1天靜脈滴注，氟尿嘧啶500～1 000 mg/m2第2～5天靜脈滴注。

1.3 數(shù)據(jù)的收集 由患者首次就診病歷記錄收集治療前一般狀況指標如性別、年齡、ABO血型、吸煙狀態(tài)、臨床T分期、臨床N分期、IBW%、BMI。用吸煙指數(shù)界定吸煙狀態(tài)，吸煙指數(shù)=每天吸煙支數(shù)×吸煙年數(shù)。標準體重是在患者晨起空腹脫鞋、穿著輕薄的狀態(tài)的體重。IBW%可根據(jù)Broca公式計算得出：理想體重IBW (kg)=身高(cm)-100，IBW%=[患者治療前體重(kg)/IBW]×100%。BMI根據(jù)公式計算得出：BMI=患者治療前體重(kg)/[身高2(m2)]。使用2017年修訂的第8版國際癌癥控制聯(lián)盟/美國癌癥聯(lián)合委員會(UICC/AJCC)分期標準定義的TNM分期對患者進行重新分期。治療前血液學常規(guī)檢查指標如血紅蛋白(Hb)、PLT、中性粒細胞計數(shù)、淋巴細胞計數(shù)、中性粒細胞淋巴細胞比值，以及治療前常規(guī)生化檢驗指標如LDH、ALP、ALB、球蛋白、白球比、血清鈣離子濃度等指標系采集患者治療前空腹血清由血液常規(guī)檢測儀和日立HITACHI-7600全自動生化檢測儀測得。使用常規(guī)體外血細胞凝集技術檢測患者ABO血型。

1.4 隨訪 采用電話、信訪及門診等3種隨訪方式，本研究規(guī)定隨訪開始時間為放療開始的日期。隨訪原則為：前3年每3個月進行1次隨訪，3年后間隔從6個月逐漸增加到1年。本研究隨訪時間為6～103個月，中位隨訪期77.2個月。3年隨訪率為87.9%，5年隨訪率為73.2%。

1.5 研究終點 總生存(overall survival，OS)定義為從放療開始至因任何原因引起死亡的時間。5年OS率是指腫瘤經過規(guī)范的綜合治療后，生存5年以上的患者比例。

1.6 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件，用受試者工作特征(ROC)曲線獲得各指標判斷預后的界值，并根據(jù)該界值將患者分為低水平組和高水平組，進行生存分析。單因素生存分析用Kaplan-Meier曲線，并行l(wèi)og-rank檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。多因素預后分析采用Cox比例風險回歸模型，協(xié)變量進入回歸方程的方式采用基于偏最大似然估計的前進法，顯著性檢驗P≤0.05時進入方程，P>0.10時移出方程，以獲得影響總生存的獨立預后因素，然后進入對預測患者生存的Cox比例風險模型。

2 結果

2.1 患者的一般臨床特點 全部301例患者的一般資料見表1。通過隨訪，患者3年和5年總OS率分別為88.4%和73.8%。

2.2 ROC曲線界定最佳分組界值 選擇ROC曲線上Youden指數(shù)最大的點作為各計數(shù)資料指標判斷總生存的界值。將患者分為低齡組(年齡≤42歲，n=84)和高齡組(年齡>42歲，n=217)(圖1-A)、低IBW%組(IBW%≤98.7%，n=183)和高IBW%組(IBW%>98.7%，n=118)(圖1-B)、低BMI組(BMI≤22.6 kg/m2，n=150)和高BMI組(BMI>22.6 kg/m2，n=151)(圖1-C)、低Hb組(Hb≤122 g/L，n=45)和高Hb組(Hb>122 g/L，n=256)(圖1-D)、低PLT組(PLT≤273×109·L-1，n=179)和高PLT組(PLT>273×109·L-1，n=122)(圖1-E)、低ALB組(ALB≤43 g/L，n=138)和高ALB組(ALB>43 g/L，n=163)(圖1-F)以及低ALP組(ALP≤76 U/L，n=162)和高ALP組(ALP>76 U/L，n=139)(圖1-G)。在各項需確定界值的指標中，球蛋白、白蛋白與球蛋白比值、血清鈣離子濃度、中性粒細胞計數(shù)、淋巴細胞計數(shù)、中性粒細胞與淋巴細胞計數(shù)比值、LDH等指標因ROC曲線下面積(area under the ROC curve，AUC)低于0.5，考慮預后價值較弱而被剔除。

表1 301例鼻咽癌患者基本臨床特征

2.3 單因素生存分析 單因素生存分析發(fā)現(xiàn)，女性組OS明顯優(yōu)于男性組(P=0.031)，5年OS率分別為79.3%和72.6%(圖2-A)；低齡組OS明顯優(yōu)于高齡組(P=0.024)，5年OS率分別為79.8%和71.8%(圖2-B)；高IBW%組OS明顯優(yōu)于低IBW%組(P<0.001)，5年OS率分別為79.7%和71.0%(圖2-C)；高BMI組OS明顯優(yōu)于低BMI組(P<0.001)，5年OS率分別為77.5%和71.3%(圖2-D)；T1～2組OS明顯優(yōu)于T3～4組(P=0.004)，5年OS率分別為75.9%和73.5%(圖2-E)；N0～1組OS明顯優(yōu)于N2～3組(P<0.001)，5年OS率分別為76.9%和73.1%(圖2-F)；高Hb組OS明顯優(yōu)于低Hb組(P=0.001)，5年OS率分別為76.0%和66.7%(圖2-G)；高ALB組OS明顯優(yōu)于低ALB組(P<0.001)，5年OS率分別為79.1%和67.2%(圖2-H)；低ALP組OS明顯優(yōu)于高ALP組(P=0.02)，5年OS率分別為78.3%和69.1%(圖2-I)。

2.4 Cox多因素風險回歸模型分析 將單因素分析篩選出的影響總生存的治療前預后指標包括性別、年齡、T分期、N分期、IBW%、BMI、Hb、ALB、ALP納入Cox風險回歸模型，基于偏最大似然估計的前進法進行多因素生存分析，分析發(fā)現(xiàn)男性(P=0.026)、年齡>42歲(P=0.048)、T3～4(P=0.041)、N2～3(P=0.029)、Hb≤122 g/L(P=0.050)、IBW%≤98.7%(P=0.007)和ALB≤43 g/L(P=0.033)是鼻咽癌的獨立不良預后因素(表2)，模型檢驗有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

3 討論

鼻咽癌預后因素的探索一直是鼻咽癌臨床及基礎研究的熱點。近年來研究發(fā)現(xiàn)鼻咽癌組織中環(huán)氧合酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)高表達可預測鼻咽癌患者遠處轉移風險，且COX-2過表達與生存時間縮短相關[19]。另外，鼻咽癌組織S100A8、S100A9表達陽性也是預后不良的指征[20]。也有研究表明鼻咽癌患者外周血miR-31-5p的低表達水平與鼻咽癌的發(fā)展及放療抵抗有關，提示它可能成為鼻咽癌新的治療靶點和腫瘤標志物[21]，但其與預后的關系仍需大樣本研究進一步驗證，且該標志物需行熒光定量PCR檢測表達水平，存在檢測時間長、價格昂貴等缺陷。由此可見，這些分子指標檢測有的需要足夠的腫瘤標本，也有的需要一定的實驗條件及可靠的檢測技術，難以在臨床尤其是基層單位廣泛推廣使用。目前鼻咽癌預后模型的文獻報道較少，中山大學腫瘤防治中心的一項研究嘗試將性別、年齡、T分期、N分期、放療期間Hb是否持續(xù)下降、放療前中性粒及淋巴細胞計數(shù)比值、放療期間血小板計數(shù)這幾個因素建立預后評分模型，以改善鼻咽癌TNM分期的預后預測能力，但該項研究著重于研究血常規(guī)指標對預后影響，未綜合考慮其他可能相關的生化指標、體重變化等因素[3]。因此，根據(jù)可靠、全面、簡便且經濟的臨床指標建立鼻咽癌預后模型似乎更合理而實用。

注：A：患者發(fā)病年齡預測總生存的ROC曲線；B：患者治療前IBW%預測總生存的ROC曲線；C：患者治療前BMI預測總生存的ROC曲線；D：患者治療前Hb水平預測總生存的ROC曲線；E：患者治療前PLT水平預測總生存的ROC曲線；F：患者治療前血清ALB水平預測總生存的ROC曲線；G：患者治療前ALP水平預測總生存的ROC曲線

在本研究中，我們通過嚴格篩選，最終納入301例初治鼻咽癌患者，在TNM分期基礎上，納入包含患者一般狀態(tài)、血液常規(guī)指標、血液生化指標等具有個體化表征的常規(guī)臨床指標，采用ROC曲線獲得各指標預測總生存的最佳界值，將單因素生存分析中有統(tǒng)計學意義的指標，包括：性別、年齡、T分期、N分期、IBW%、BMI、Hb、ALB、ALP，進入Cox風險回歸模型進行多因素生存分析最終確定男性、年齡>42歲、T3～4、N2～3、Hb≤122 g/L、IBW%≤98.7%和ALB≤43 g/L為鼻咽癌總生存的獨立預后因素，并在此基礎上建立起具有腫瘤本身特征及患者自身特點的預后模型，同時也使本研究組的前期研究及其他類似研究的結論得到進一步驗證。由于我們選取多個與患者預后關系明確且易于獲取的治療前常規(guī)臨床指標建模，克服了實驗室中分子預后指標對組織標本、實驗條件和檢驗技術的諸多要求，可用于對鼻咽癌患者預后風險進行個體化評估，操作簡單，成本可控，便于推廣，具有較高的臨床實用價值。我們認為相比一些基礎研究或單個因素與預后相關研究，這類研究方法對于醫(yī)院、尤其是基層單位的臨床工作的指導意義可能更大。

盡管如此，本研究也存在一定的缺陷。首先，本研究為回顧性分析，治療經過及復查隨訪無法在標準化流程中進行，可能造成各種復雜因素干擾導致研究結果的偏倚。其次，本研究的對象來自同一腫瘤中心，可能存在單中心的選擇性偏倚。另外，本研究納入的樣本量有限，而且部分研究隨訪數(shù)據(jù)不完善，因此僅為建立基于治療前常規(guī)臨床指標的鼻咽癌預后模型的初步探索性研究。

注：A：男性組和女性組的總生存曲線；B：低齡組和高齡組的總生存曲線；C：低IBW%組和高IBW%組的總生存曲線；D：低BMI組和高BMI組的總生存曲線；E：T1～2組和T3～4組的總生存曲線；F：N0～1組和N2～3組的總生存曲線；G：低Hb組和高Hb組的總生存曲線；H：低ALB組和高ALB組的總生存曲線；I：低ALP組和高ALP組的總生存曲線

表2 多因素Cox風險回歸模型分析影響總生存的獨立預后因素

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)可用性別、年齡、IBW%、臨床T分期、臨床N分期、Hb水平、ALB水平等治療前常規(guī)獨立預后指標構建鼻咽癌預后模型。在接下來的研究中我們將進一步增加樣本量，全面分析更多可能相關指標，完善統(tǒng)計及隨訪數(shù)據(jù)，建立預測效能更優(yōu)的鼻咽癌預后模型，以協(xié)助鼻咽癌的個體化治療方案的制定。

利益相關聲明：所有作者均聲明無任何利益沖突。

作者貢獻說明：研究設計為李果，研究方案執(zhí)行與實施為丘文澤、楊李、江家麗，數(shù)據(jù)整理為鄭榮輝、袁亞維、黃賴機，統(tǒng)計分析及論文撰寫為丘文澤、楊李，論文審閱為李果。