陳保榮, 張還珠, 李瑩, 劉芯, 易煒

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 1腫瘤內(nèi)科, 2放療科(廣東廣州 510120)

鼻咽癌是我國最為常見的頭頸部惡性腫瘤，尤其是華南地區(qū)常見腫瘤之一，目前鼻咽癌的發(fā)病年齡漸趨年輕化。近年來，放療技術(shù)的進(jìn)步和綜合治療的進(jìn)展使鼻咽癌療效有所提高，而腫瘤的高凝狀態(tài)影響患者的預(yù)后和生活質(zhì)量。而凝血異常是惡性腫瘤生物特性的血液學(xué)表現(xiàn)，貫穿于腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展和結(jié)局中。惡性腫瘤通過多種機(jī)制破壞機(jī)體的凝血、抗凝和纖溶系統(tǒng)，導(dǎo)致機(jī)體的凝血功能異常，與腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移以及并發(fā)靜脈血栓等密切相關(guān)，也決定了腫瘤的預(yù)后以及患者的生活質(zhì)量。本研究探討了鼻咽癌患者凝血功能變化規(guī)律，從而為腫瘤的抗凝治療提供依據(jù)。以健康體檢者作為對照組，對223例鼻咽癌患者的凝血功能變化進(jìn)行回顧性比較分析，結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年4月至2019年3月廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的223例鼻咽癌患者(鼻咽癌組)，其中男161例，女62例，年齡21～77歲，中位年齡50歲，鼻咽癌組納人標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均為未經(jīng)放化療和靶向治療的初治患者。所有病例經(jīng)影像學(xué)和病理確診，同時(shí)排除合并其他血液類疾病、嚴(yán)重心、腎功能不全及其他肝臟疾病。其中Ⅰ～Ⅱ期44例，Ⅲ期98例，Ⅳ期81例。50例健康體檢者(對照組)由本院體檢中心提供，男24例，女26例，年齡30～66歲，無心、肺、肝、腎等重要臟器疾病史。所有患者采血前4周內(nèi)未使用止血、抗凝藥物治療凝或抗血小板的藥物。

本研究經(jīng)廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過(醫(yī)研倫審2022第94號)。

1.2 方法 患者和健康體檢者均進(jìn)行凝血功能檢測，采集鼻咽癌患者及健康體檢者3 mL靜脈血于含109 mmol/L枸櫞酸鈉真空采血管中(抗凝劑與全血之比為1∶9)，以350 r/min離心10 min，分離得到乏血小板血漿用于凝血酶原時(shí)間(PT)與活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)、血漿D-二聚體水平檢測。使用Sta-Compact檢測兩組患者的PT、APTT、FIB、D-二聚體，所有試驗(yàn)均于血樣采集后2 h內(nèi)分離血漿，4 h內(nèi)完成測試。

1.3 觀察指標(biāo) 兩組患者的PT、APTT、FIB、D-二聚體水平檢測結(jié)果。

2 結(jié)果

2.1 鼻咽癌組與對照組凝血指標(biāo)的比較 鼻咽癌組患者均比對照組所有的凝血功能指標(biāo)(包括PT、APTT、FIB、D-二聚體)的血漿水平升高，其中APTT、Fib、D-二聚體升高有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組凝血功能指標(biāo)比較

2.2 不同TNM分期的鼻咽癌患者凝血指標(biāo)的比較 Ⅰ期+Ⅱ期與Ⅲ期+Ⅳ期鼻咽癌的凝血指標(biāo)比較PT、APTT、FIB差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而Ⅲ期和Ⅳ期的D-二聚體比Ⅰ期+Ⅱ期的D-二聚體明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，D-二聚體升高更加明顯，均值高于正常水平。Ⅲ期與Ⅳ期鼻咽癌PT和APTT差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，F(xiàn)IB和D-二聚體差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 鼻咽癌Ⅰ期+Ⅱ期和Ⅲ期、Ⅳ期凝血功能指標(biāo)比較

2.3 不同性別和年齡鼻咽癌患者凝血指標(biāo)的比較 男女患者血漿PT、FIB、D-二聚體差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，男性患者APTT延長有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.004)；不同年齡患者血漿PT、FIB、D-二聚體差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，60歲以下的老年患者血漿APTT延長有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.018)。見表3～4。

表3 不同性別鼻咽癌患者凝血功能指標(biāo)比較

表4 不同年齡鼻咽癌患者凝血功能指標(biāo)比較

3 討論

血栓形成和惡性腫瘤之間的關(guān)系在1823年由Bouillaud和1865年由Armand Trousseau發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)在常被稱為Trousseau 綜合征。到目前為止，癌癥患者發(fā)生靜脈血栓栓塞癥(VTE)的風(fēng)險(xiǎn)增加已經(jīng)得到了很好的證實(shí)。許多生物標(biāo)志物與癌癥患者VTE的發(fā)生有關(guān)，這些包括反映凝血系統(tǒng)激活的生物標(biāo)志物，例如D-二聚體、sP -選擇素，或者炎癥蛋白的升高，例如CRP、白細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白水平。尤其是D-二聚體和sP -選擇素已經(jīng)成為預(yù)測VTE風(fēng)險(xiǎn)的生物標(biāo)志物[1-2]。并且在1878年，西奧多·羅斯發(fā)現(xiàn)了血栓內(nèi)腫瘤細(xì)胞的組織學(xué)證據(jù)，并認(rèn)為轉(zhuǎn)移的形成與凝血系統(tǒng)的激活密切相關(guān)。

正常機(jī)體內(nèi)凝血功能和抗凝血保持動態(tài)平衡，血液成分的變化、凝血因子的增減或纖溶系統(tǒng)活性的高低均可影響這種平衡。惡性腫瘤患者凝血與抗凝血之間動態(tài)平衡被打破，這種失衡始終貫穿于腫瘤生長的全過程，凝血活性的增強(qiáng)、抗凝血活性的減弱或者纖溶系統(tǒng)失調(diào)， 都會導(dǎo)致這種平衡失調(diào)，從而導(dǎo)致高凝狀態(tài)的產(chǎn)生。高凝狀態(tài)可能導(dǎo)致VTE，并可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長、轉(zhuǎn)移，增加患者的病死率。本研究結(jié)果顯示，鼻咽癌患者的PT、APTT均比對照組明顯延長，其APTT、FIB、D-二聚體升高有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而且鼻咽癌的FIB和D-二聚體較對照組明顯升高，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明鼻咽癌患者的凝血系統(tǒng)、抗凝系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)失衡?；颊逷T、APTT延長，可能因凝血系統(tǒng)激活，導(dǎo)致凝血因子消耗，從而導(dǎo)致PT、APTT延長。本研究顯示鼻咽癌患者FIB較正常健康者明顯升高，這與文獻(xiàn)[3]報(bào)道一致，F(xiàn)IB是凝血酶和類凝血酶等促凝物質(zhì)的底物，它是肝細(xì)胞合成的一種340 kD的糖蛋白，由 Aα、Bβ和γ 3條多肽鏈組成，可被纖溶酶降解形成纖維蛋白原降解產(chǎn)物，包括D-二聚體[4]，其增高的機(jī)制是腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血循環(huán)誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌纖維蛋白溶解酶，然后再激活抑制劑，阻止FIB降解，導(dǎo)致FIB增高；腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血循環(huán)后與內(nèi)皮細(xì)胞、血小板相互作用，釋放生物活性物質(zhì)，激活血小板，血小板激活時(shí)其a顆粒含有的FIB釋放入血；腫瘤細(xì)胞本身可分泌血管生成因子，使腫瘤組織血供豐富，而癌栓形成可導(dǎo)致循環(huán)淤滯，易導(dǎo)致血栓形成，而繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)，所產(chǎn)生的纖維蛋白降解產(chǎn)物又能反饋性刺激FIB的升高。升高的FIB在惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移機(jī)制中起到一定的作用，F(xiàn)IB最終形成纖維蛋白，在不同的黏附分子中起到橋梁作用，增加白細(xì)胞、血小板、腫瘤細(xì)胞的黏附作用，為癌細(xì)胞的浸潤和轉(zhuǎn)移提供支架，促進(jìn)腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移。本研究提示患者FIB明顯升高，說明FIB的檢測對鼻咽癌患者的輔助診斷、病情預(yù)后判斷有一定的臨床參考價(jià)值。

D-二聚體是交聯(lián)纖維蛋白的穩(wěn)定的最終降解產(chǎn)物，廣泛用于體內(nèi)高凝狀態(tài)和纖溶亢進(jìn)的特異性分子標(biāo)記物，其水平增高表明體內(nèi)繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)增強(qiáng)，機(jī)體處于高凝狀態(tài)[5-6]，高凝狀態(tài)不僅具有較高的血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，而且與腫瘤細(xì)胞侵襲、血管生成和轉(zhuǎn)移擴(kuò)散有關(guān)[7-9]。血漿D-二聚體廣泛應(yīng)用于彌散性血管內(nèi)凝血、血栓栓塞事件和心肌梗死等疾病的診斷[10]。目前很多研究表明D-二聚體升高和腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)和短的生存期相關(guān)[11-12],并表明D-Dimer水平升高和腫瘤的進(jìn)展期密切相關(guān)[13-14]。目前很多腫瘤發(fā)現(xiàn)D-二聚體水平升高，例如肺癌、卵巢癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌等，并發(fā)現(xiàn)與不良預(yù)后有關(guān)[15-17]。本研究結(jié)果提示D-二聚體升高更明顯，均值高于正常值；而且不同分期鼻咽癌凝血功能對比可以看出，中晚期鼻咽癌和早期的PT、APTT、FIB無明顯差別，而Ⅲ期、Ⅳ期患者的D-二聚體較Ⅰ期+Ⅱ期的D-二聚體明顯升高，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明中晚期鼻咽癌的纖溶系統(tǒng)失調(diào)更明顯。而鼻咽癌D-二聚體水平的明顯升高，可能與鼻咽癌VTE的發(fā)生、腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移等相關(guān)，特別是致命VTE的發(fā)生，可能影像患者預(yù)后。D-二聚體是檢測凝血障礙、提示腫瘤惡化的敏感指標(biāo)，晚期鼻咽癌D-二聚體水平更高，D-二聚體有可能是鼻咽癌一種的預(yù)后標(biāo)志物。后期可以進(jìn)一步研究鼻咽癌患者D-二聚體升高與疾病進(jìn)展和預(yù)后的相關(guān)性。Ⅲ期和Ⅳ期鼻咽癌PT和APTT差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，F(xiàn)IB和D-二聚體差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，表明晚期患者更處于高凝狀態(tài)，容易形成血栓，為晚期患者抗凝治療提供證據(jù)。

綜上所述，與健康對照組相比，鼻咽癌患者更容易出現(xiàn)凝血功能異常，特別是D-二聚體的升高，均值高于正常水平，并且與腫瘤TNM分級有關(guān)，進(jìn)展期鼻咽癌患者有更高的D-二聚體，而男女患者和不同年齡的患者凝血功能沒有明顯的差異。提示鼻咽癌患者是發(fā)生血栓性疾病的高危人群，密切監(jiān)測凝血功能，特別是D-二聚體水平，有助于觀察病情，有可能成為鼻咽癌預(yù)后判斷的一項(xiàng)參考指標(biāo)，并為鼻咽癌抗凝治療提供依據(jù)。而鼻咽癌患者D-二聚體水平和預(yù)后關(guān)系以及D-二聚體和鼻咽癌其他預(yù)后指標(biāo)的關(guān)系，仍需進(jìn)一步研究。

利益相關(guān)聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)說明：陳保榮負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，資料分析，撰寫論文；李瑩、劉芯參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；張還珠負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫論文并最后定稿;易煒指導(dǎo)撰寫論文并最后定稿。