周 勛 蔣先鎮(zhèn) 朱海燕 肖 揚 肖 彪 謝同金 楊默晗 陽建福,*

1.中南大學湘雅三醫(yī)院男性病中心；2.中南大學湘雅三醫(yī)院泌尿外科

3.中南大學湘雅三醫(yī)院麻醉科

背 景

在美國男性中，前列腺癌（prostate cancer，PCa）是癌癥相關死亡的第二大原因。據(jù)美國2020年發(fā)布的國家癌癥狀況年度報告，在2003-2017年期間新記錄的310萬例PCa中，局限性PCa占比可達到77%，其中，局限性進展期PCa的預后相對較差，死亡率較高[1]，其治療方式也存在諸多爭議。瑞典的一項全國性人口研究顯示，局部晚期PCa患者的5年累計死亡率為17.5%[2]，據(jù)統(tǒng)計，我國2016年PCa新發(fā)病例為7.8萬例，發(fā)病率約11.05/10萬，在我國男性惡性腫瘤發(fā)病率中位居第五位；死亡病例約3.36萬例，死亡率約4.75/10萬，位居男性惡性腫瘤死亡譜第6位，其發(fā)病率及死亡率的上升均遠高于其他惡性腫瘤[3]。

在PCa的治療中，目前主流的治療方式主要包括根治性手術治療、放療與內(nèi)分泌治療。對于局限性PCa，已有大量文獻顯示T1及T2期PCa生存率好，放療與手術治療具有相似的生存期[4,5]，二者都可作為可選擇的治療方式。而對于局部晚期PCa的病人，尤其是臨床淋巴結(jié)陽性的患者，目前其治療方式尚存爭議。起初手術治療被視為臨床淋巴結(jié)陽性患者的禁忌癥[6]，內(nèi)分泌治療被作為標準治療。而后隨著觀念及技術的進步，手術及放療逐漸應用于臨床，有研究顯示，明確的局部治療包括手術與放療有利于改善患者的生存率[7]。而在具體實踐中，不少臨床淋巴結(jié)陽性的病人，其術后病理證實為陰性，存在分期下降的可能[8]。對于臨床醫(yī)生而言，因為手術治療能借助術后病理更好的確定疾病分期，人們往往傾向于手術治療。但對于高齡患者而言，由于其客觀存在的較差的身體條件，很多病人無法耐受手術的打擊，手術醫(yī)生及患者家屬對病情的態(tài)度往往也偏向于保守。另外有研究顯示高齡患者仍有可能受益于局部治療[9]，因此本研究擬對臨床淋巴結(jié)陽性病人的治療方式進行進一步的探討，并為高齡患者的治療提供有益的建議。

研究對象和方法

一、研究對象

2004-2015年美國監(jiān)測、流行、終點數(shù)據(jù)庫（the Surveillance,Epidemiology and End Results，SEER數(shù) 據(jù)庫）數(shù)據(jù)庫中診斷為PCa的病人，確診為腺癌，原發(fā)，臨床分期為TxN1M0,國際疾病分類腫瘤學專輯第三版位置編碼為C61.9（前列腺），病理編碼為8140（腺癌），根據(jù)治療方法分為手術治療與放療，不限制放療方法。

二、統(tǒng)計方法

以R語言中的base包、dplyr包篩選臨床淋巴結(jié)陽性的前列腺數(shù)據(jù)，篩選流程見圖1，table1包按治療方式及年齡分組繪出基線情況，并按年齡，治療方式分層，以R語言中的survival包行生存分析，survminer包畫圖，比較各組間總體生存率，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

圖1 SEER數(shù)據(jù)庫篩選流程

結(jié) 果

一、臨床淋巴結(jié)陽性患者總體分析

篩選2004-2015年SEER數(shù)據(jù)庫中臨床淋巴結(jié)陽性的PCa患者數(shù)據(jù)共7518例，按治療方式及年齡分層，可得基線情況如下（表1）。總體而言，手術患者較放療組占比更大，同時相對而言放療組也擁有更高的PSA值、診斷年齡及臨床分期；同時放療組有著更高的死亡率，而Gleasson評分尤其在放療組缺失值較多。在70歲以上患者中，手術治療的比例有所下降。同樣的，放療組有著更差的基線情況，而放療組與手術組有著相接近的死亡率。手術組與放療組生存分析可見手術組較放療組有生存優(yōu)勢（P＜0.0001）（圖2）。

圖2 2004-2015年SEER數(shù)據(jù)庫中臨床淋巴結(jié)陽性的PCa患者手術與放療的對比

表1 2004-2015年SEER數(shù)據(jù)庫中臨床淋巴結(jié)陽性的PCa患者基線情況

二、臨床陽性淋巴結(jié)術后患者生存分析

篩選2004-2015年PCa數(shù)據(jù)庫中臨床淋巴結(jié)陽性的術后患者共6015例，按每10歲為年齡段分層，可見80歲以上和70～歲人群較40～歲人群生存曲線差異較大（圖3），以70歲為界，生存分析示有顯著差異（圖4，P＜0.0001）。對于術后患者進一步行生存分析示，總體上術后放療較單純手術治療具有更佳的生存率P=0.0077（圖5），但在更長的時間尺度下，生存曲線有交叉，術后放療可能會失去它的生存優(yōu)勢?？傮w而言，對于接受手術的病人來說，術后的放療似乎仍有生存益處，而70歲以上患者較年輕患者生存率差異更大。

圖3 2004-2015年SEER數(shù)據(jù)庫中臨床淋巴結(jié)陽性的PCa患者術后以年齡分層生存分析

圖4 2004-2015年SEER數(shù)據(jù)庫中臨床淋巴結(jié)陽性的PCa患者術后以70歲為界行生存分析

圖5 2004-2015年SEER數(shù)據(jù)庫中臨床淋巴結(jié)陽性的PCa患者術后放療與否生存分析

三、70歲以上臨床淋巴結(jié)陽性患者生存分析

按年齡分層分析，70歲以上臨床淋巴結(jié)陽性PCa患者1358例，生存分析未見放療組與手術組生存曲線有明顯差異（圖6），放療早期相對而言更有優(yōu)勢，而手術治療晚期預后相對稍好，該差異未有統(tǒng)計學意義，根據(jù)患者的預期壽命來決定治療方式可能是一種更好的方法。

圖6 2004-2015年SEER數(shù)據(jù)庫中臨床淋巴結(jié)陽性的70歲以上的PCa患者放療或手術的對比

四、70歲及以下臨床淋巴結(jié)陽性患者生存分析

70歲及以下患者共6160例，生存分析示手術組較放療組仍優(yōu)勢明顯（P＜0.0001）（圖7），盡管放療組相對而言基線情況較差。

圖7 2004-2015年SEER數(shù)據(jù)庫中臨床淋巴結(jié)陽性的70歲以下的PCa患者放療或手術的對比

討 論

盡管存在術后病理降期的可能，但在本研究中，術前淋巴結(jié)陽性的患者術后約有97.3%病理證實為陽性，與此同時，隨著科技的發(fā)展，更進一步的成像技術正逐漸被應用于臨床，有研究顯示了68-Ga-PSMA PET-CT顯像預測臨床淋巴結(jié)陽性，有著100%陰性預測值，但其敏感性相對較低[10]，有薈萃分析顯示PSMA PET-CT對于高危PCa患者原發(fā)性淋巴結(jié)分期敏感性和特異性分別為0.71和0.95[11]。成像大小的限制是限制其敏感性的原因之一[12]。盡管術后病檢仍然是淋巴結(jié)陽性的金標準，但影像學的進步能幫助我們在術前更好的確診淋巴結(jié)陽性的患者。

對于70歲以下患者而言，生存分析表明手術治療仍具有一定的總體生存率優(yōu)勢，與此同時，近些年來機器人手術的開展，為更精準化的保留血管和神經(jīng)的切除提供了條件，有研究顯示機器人手術較開放手術略微提升了總體生存率，盡管其隨訪年限較短[13]，但總體而言，機器人手術降低了患者術后發(fā)生并發(fā)癥的概率和出血量[14]，而一項高危人群的薈萃分析顯示機器人術后切緣陽性率與生化復發(fā)率更低[15]。因此，對于相對年輕的患者而言，手術治療的確切性以及更好的確定病理分期的優(yōu)點相對而言能更好的服務于人群。另外，本研究顯示，對于臨床淋巴結(jié)陽性患者而言，術后的放療較未放療仍能提高生存率，盡管有研究顯示其適用人群可能需要更進一步確定[16]。

而對于70歲以上人群，考慮患者的身體限制及接受情況，放療不失為一種手術的替代療法。2011年柳葉刀一項三期隨機試驗表明放療聯(lián)合內(nèi)分泌治療可以改善局部晚期患者生存率[17]。一般而言，放療具有更高的成本，但英國的一項研究證實，對于65歲及以上患者放療較手術治療具有更好的成本效益，盡管面對中高風險時手術治療是最具成本效益的策略[18]。澳大利亞一項15年長期生活質(zhì)量隨訪的研究表明手術治療較放射治療長期來看具有更差的性功能結(jié)局及尿失禁率，盡管放療同樣面對著腸道毒性的威脅[19]，而高齡是術后圍手術期患者早期并發(fā)癥的獨立預測因素[20]，同樣的，70歲以上患者往往有著更差的術后尿失禁恢復率[21]，遠期其他原因死亡率也高于年輕患者[22]。而對于高危局限性PCa來說，放療似乎有著更高的生化控制率[23]，另一項薈萃分析的結(jié)果同樣證明了這一點[24]。與此同時，國內(nèi)的一項133名中位年齡為76歲的高危患者的體外放療顯示了可以接受的胃腸副作用[25]。

為了追求根治性的效果，人們都在探索更大劑量的放療，7例隨機對照試驗的薈萃分析的數(shù)據(jù)顯示更大劑量的放療改善了生化無進展率，盡管這并未轉(zhuǎn)化為生存率的優(yōu)勢[26]，而與此同時更大劑量的放療可能會帶來更嚴重的毒性反應，調(diào)強放療也許是緩和這種矛盾的一種方法，有研究顯示調(diào)強放療較三維適形放療顯著改善了毒性結(jié)果[27]，另外根據(jù)標準化的腸道劑量-體積來選擇適用人群或許也是有效的方法[28]。但在高齡患者中是否同樣應該追求高劑量的治療需要進一步思考，有研究表明更低劑量的放療不會影響局限性高齡患者的生存率[29]。有研究顯示臨床淋巴結(jié)陽性的病人顯示出較強的異質(zhì)性，淋巴結(jié)陽性的數(shù)量大于2可能導致顯著的預后區(qū)別[30,31]，總之，在臨床淋巴結(jié)陽性高齡患者中如何根據(jù)患者的個體化情況以選擇合適劑量放療尚且需要前瞻性試驗進行進一步評估。

總 結(jié)

令人遺憾的是，由于數(shù)據(jù)的限制，無法得到患者進一步是否行內(nèi)分泌治療的信息，基線部分數(shù)據(jù)的缺失可能也會影響到最后的結(jié)果，但相對而言，較大的樣本量盡可能彌補了其他混雜因素的影響，另外考慮到內(nèi)分泌治療+放療較單純放療有著更好的生存預后，因此對于70歲以上患者放療對于生存率的改善可能還會高于預期?？傊?，對于局部晚期臨床淋巴結(jié)陽性患者的治療方式尚且需要更進一步的研究，對70歲以上高齡患者而言，根據(jù)患者本身的預期壽命選擇治療方式可能會是更好的選擇，如果選擇放療，而其劑量的選擇也需要更進一步的前瞻性試驗來確定。