覃鳳均， 陳 忠， 卞 婧， 王 成

北京積水潭醫(yī)院 1.燒傷科；2.藥劑科，北京 100035

大面積嚴(yán)重?zé)齻髾C(jī)體由于體液及細(xì)胞免疫功能紊亂，皮膚屏障功能的破壞，加上創(chuàng)面溫度和濕度較適宜，細(xì)菌很容易侵襲至深層組織導(dǎo)致創(chuàng)面感染，進(jìn)而發(fā)展成全身性嚴(yán)重感染，所以，合理使用抗生素是預(yù)防和治療燒傷感染不可缺少的重要組成部分［1］。由于大面積嚴(yán)重?zé)齻颊咴缙诋a(chǎn)生巨大的病理生理改變，包括有效循環(huán)血量減少，血漿蛋白濃度降低，使藥物在燒傷患者體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)發(fā)生明顯改變，而且嚴(yán)重?zé)齻蟠罅快o脈補(bǔ)液抗休克治療也會(huì)嚴(yán)重影響體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)變化，導(dǎo)致燒傷后早期合理使用抗生素變得比較困難。因此，針對(duì)嚴(yán)重?zé)齻颊卟±?、生理改變的情況，抗生素的用法、用量可能需要相應(yīng)的調(diào)整，這就需要應(yīng)用藥代動(dòng)力學(xué)的方法指導(dǎo)臨床用藥［2-4］。亞胺培南是一種廣譜、高效的β-內(nèi)酰胺類抗生素，作為單一藥物應(yīng)用，對(duì)多種細(xì)菌感染，需氧和厭氧菌的混合感染，以及對(duì)多種抗生素耐藥的細(xì)菌感染均有良好的效果，具有廣譜的抗菌活性和最小的交叉耐藥性，在臨床廣泛用于危重?zé)齻闹委煟?］。而目前國內(nèi)外對(duì)于亞胺培南休克期應(yīng)用于嚴(yán)重?zé)齻颊吆蟮乃幋鷦?dòng)力學(xué)變化，尤其是在水泡液中的變化，報(bào)道較少見。本研究通過檢測(cè)大面積嚴(yán)重?zé)齻颊咝菘似趹?yīng)用亞胺培南后血液及水泡液中的藥物濃度，對(duì)其藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行研究，為臨床合理用藥提供參考依據(jù)。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取自2016年6月至2020年9月北京積水潭醫(yī)院收治的32例燒傷面積≥50%的燒傷患者為研究對(duì)象。其中，男性24例，女性8例；年齡20～59歲，平均（34.5±8.6）歲；體質(zhì)量48～80 kg，平均（67.3±12.5）kg；燒傷總面積50%～80%，平均燒傷面積（57.8%±19.6%）；Ⅲ度面積20%～70%，平均（35.6%±15.4%）。所有患者均在傷后48 h內(nèi)收入院，入院時(shí)患者的肝、腎功能基本正常，既往無亞胺培南用藥史。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)?；颊呒凹覍倬橥?。

1.2 給藥方案 患者入院后創(chuàng)面給予顯露，外涂磺胺嘧啶銀粉劑，水泡予以保留。以國內(nèi)晶膠混合補(bǔ)液公式抗休克治療，并根據(jù)患者的心率、血壓、尿量、精神狀態(tài)及其他監(jiān)測(cè)指標(biāo)調(diào)整輸液速度。入院后2 h內(nèi)開始用輸液泵靜脈滴注亞胺培南 （Imipenem，美國默沙東公司生產(chǎn)）1 g（溶于100 ml生理鹽水中），30 min勻速滴完，每8小時(shí)輸注1次。

1.3 樣本采集及檢測(cè) 首次滴注抗生素前和首次滴注完抗生素后0 h、0.5 h、1.0 h、2.0 h、3.0 h、4.0 h、6.0 h、8.0 h、12.0 h、24.0 h、36.0 h及48.0 h，分別采集靜脈血2 ml及水泡液1 ml。靜脈血和水泡液樣本經(jīng)離心，吸取上清液后，置-70℃冷藏，保存。測(cè)定前解凍。采用高效液相色譜法測(cè)定血漿和水泡液中所選時(shí)相點(diǎn)的藥物濃度［5-6］。

1.4 不良反應(yīng)監(jiān)測(cè) 主要監(jiān)測(cè)患者的腎、肝功能損害情況。用藥前及采樣結(jié)束后分別取血行血常規(guī)、肝功能、腎功能檢查。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用中國數(shù)理藥理學(xué)會(huì)編制的3P97實(shí)用藥代動(dòng)力學(xué)程序自動(dòng)擬合計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及處理藥物濃度數(shù)據(jù)，最終結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，作R2及AIC分析，組間比較采用t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血液及水泡液中亞胺培南的濃度變化 大面積燒傷患者血液中亞胺培南的藥物濃度在用藥結(jié)束后即刻就達(dá)高峰，平均血藥峰濃度為（31.30±5.44）mg／L，平均血藥谷濃度為（0.67±0.38）mg／L。在用藥結(jié)束后即刻就可在水泡液中檢測(cè)到亞胺培南的藥物濃度，且在用藥結(jié)束后0.5 h達(dá)高峰，平均藥物峰濃度為（26.95±5.03）mg／L，平均藥物谷濃度為（4.06±1.86）mg／L。在消除相中，同一時(shí)相點(diǎn)水泡液中的藥物濃度，均接近或大于血液中的藥物濃度。見表1。

表1 大面積燒傷患者用藥結(jié)束后血液及水泡液中的亞胺培南藥物濃度（±s，濃度／mg·L-1）

表1 大面積燒傷患者用藥結(jié)束后血液及水泡液中的亞胺培南藥物濃度（±s，濃度／mg·L-1）

樣品用藥結(jié)束后時(shí)間0 h 0.5 h 1.0 h 2.0 h 3.0 h 4.0 h血液 31.30±5.44 23.27±3.71 18.18±3.12 11.34±3.19 5.45±2.78 3.01±1.79水泡液 17.13±5.64 26.95±5.03 16.99±4.38 14.11±4.47 12.07±4.67 10.17±4.33樣品用藥結(jié)束后時(shí)間6.0 h 8.0 h 12.0 h 24.0 h 36.0 h 48.0 h血液 1.26±1.14 0.67±0.38 3.24±1.85 0.74±0.40 3.36±1.88 0.79±0.44水泡液 6.20±3.82 4.06±1.86 10.29±4.39 4.24±1.84 10.43±4.32 4.35±1.79

2.2 血液及水泡液中亞胺培南的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù) 經(jīng)計(jì)算機(jī)處理，藥物濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)以二房室模型擬合為最佳（權(quán)重為1／C2）。燒傷患者靜脈滴注亞胺培南后，血液中的消除相半衰期（t1／2β）為0.84～2.16 h，水泡液的t1／2β為2.57～4.03 h；與血液中比較，水泡液中的t1／2β明顯延長(zhǎng)，曲線下面積明顯增加，而總清除率明顯減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 大面積燒傷患者應(yīng)用亞胺培南后血液及水泡液的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較（±s）

表2 大面積燒傷患者應(yīng)用亞胺培南后血液及水泡液的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較（±s）

注：α為藥物在體內(nèi)分布的表觀一級(jí)速度常數(shù)，β為藥物消除的表觀一級(jí)速度常數(shù)，t1／2α為分布相半衰期

樣品 α／h β／h t1／2α／h t1／2β／h 表觀分布容積／L 曲線下面積／mg·h-1·L-1 總清除率／L·h-1血液 2.46±0.91 0.46±0.23 0.38±0.11 1.48±0.35 24.98±6.07 76.66±16.17 14.60±3.19水泡液 2.44±0.93 0.36±0.18 0.41±0.12 3.33±0.41 25.58±4.12 95.38±16.64 10.06±2.90 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.3 不良反應(yīng) 32例大面積燒傷患者用藥前的天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、肌酐水 平 分 別 為（35.4±7.3）U／L、（41.3±12.1）U／L、（80.2±16.4）μmol／L，用藥后分別為（39.7±8.4）U／L、（38.6±7.1）U／L、（86.5±16.2）μmol／L，3項(xiàng)指標(biāo)用藥前后比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

大面積燒傷患者由于機(jī)械屏障的喪失及全身免疫功能低下，非常容易發(fā)生全身性感染，進(jìn)而發(fā)生膿毒性休克，導(dǎo)致燒傷患者死亡，而燒傷全身性感染仍是燒傷患者死亡的最主要原因之一［1］。因此，預(yù)防和治療燒傷感染，仍是治療大面積嚴(yán)重?zé)齻颊咦钪饕墓ぷ髦?。根?jù)北京積水潭醫(yī)院燒傷科，特別是燒傷重癥監(jiān)護(hù)室和國內(nèi)其他單位燒傷病房細(xì)菌監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示，在燒傷早期，G-桿菌仍然占主導(dǎo)地位［7-9］。大面積嚴(yán)重?zé)齻髴?yīng)該早期（傷后3～7 d內(nèi)）行切、削痂植皮修復(fù)創(chuàng)面，才能夠盡量減少創(chuàng)面侵襲性感染的概率。但在休克期（傷后48 h內(nèi)），患者血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，尚不適宜做大的切、削痂植皮手術(shù)，以免加重患者休克的發(fā)生，從而影響后期救治及恢復(fù)。因此，在還未進(jìn)行手術(shù)重建皮膚機(jī)械屏障前，建立抗菌素屏障來防治全身性感染具有非常重要的意義。大面積嚴(yán)重?zé)齻?8 h內(nèi)，在炎性因子的作用下，患者全身血管的通透性明顯增加，血液中大量的液體會(huì)滲入到組織間隙，并可在真皮與表皮之間形成大量的水泡。而早期所應(yīng)用的抗菌素，包括亞胺培南，也均可滲透至組織間隙及水泡液中，能夠起到防治創(chuàng)面感染及全身性感染的作用［10-13］。

本研究結(jié)果顯示，大面積燒傷患者靜脈滴注亞胺培南結(jié)束后即刻血液中的藥物濃度就達(dá)到高峰，同時(shí)可在水泡液中檢測(cè)到藥物濃度，滴注結(jié)束后0.5 h水泡液中的藥物濃度達(dá)到高峰，血液中濃度越高，水泡液中的濃度也越高。但本研究中血液中的平均藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與健康志愿者的參數(shù)［14］有明顯差異，本研究結(jié)果中大面積燒傷患者滴注1.0 g亞胺培南后，血藥峰濃度為（31.30±5.44）mg／L，半衰期為（1.48±0.35）h，而健康成年人滴注1.0 g亞胺培南后的血藥峰濃度為（40.23±3.27）mg／L，半衰期為（1.06±0.24）h［14］。這說明與健康成年人比較，大面積燒傷患者早期應(yīng)用亞胺培南后，血藥峰濃度較低，半衰期較長(zhǎng)，與相關(guān)研究報(bào)道［11］的燒傷患者應(yīng)用亞胺培南后血藥峰濃度較健康成年人增高有所差異?？赡艿脑蚴谴竺娣e燒傷患者休克期（傷后48 h內(nèi)），全身毛細(xì)血管通透性增加，血液中大量液體也包括藥物滲出至組織間隙，并經(jīng)創(chuàng)面丟失。同時(shí)，本研究入選的患者均為傷后48 h內(nèi)入院的患者，入院后均得到及時(shí)及大量的液體復(fù)蘇，并未發(fā)生有效血容量減少的情況，24 h補(bǔ)液量往往＞10 000 ml，如此大量的循環(huán)容量的改變，加之早期往往都會(huì)應(yīng)用利尿劑利尿，從而加快其從腎的排泄。由于無健康成年人水泡液中的藥物濃度數(shù)據(jù)，無法將大面積燒傷患者水泡液中的藥物濃度與健康成年人相比，還需未來進(jìn)一步研究。

本研究結(jié)果顯示，大面積燒傷患者休克期應(yīng)用亞胺培南后，水泡液中的消除相半衰期比血液中的明顯延長(zhǎng)，可能的原因是：亞胺培南主要通過腎代謝，自然降解較慢，而水泡液則是相對(duì)獨(dú)立的空間。嚴(yán)重?zé)齻颊咝菘似趹?yīng)用亞胺培南后，藥物滲入到水泡液中，無法通過腎代謝，逐漸形成潴留，從而導(dǎo)致清除減少、t1／2β延長(zhǎng)。另外，在消除相中，同一時(shí)相水泡液中的藥物濃度，均接近或大于血液中的藥物濃度，說明藥物在創(chuàng)面中可保持較長(zhǎng)時(shí)間的有效濃度。這提示大面積嚴(yán)重?zé)齻颊咝菘似趹?yīng)用亞胺培南后，在水泡液中可長(zhǎng)時(shí)間保持較高濃度，在創(chuàng)面形成一道有效的抗菌素屏障，有利于防治燒傷創(chuàng)面感染及全身性感染。

本研究結(jié)果還顯示，不同大面積燒傷患者血液中及水泡液的藥物濃度及藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)均有較大差異。比如，血液及水泡液的血藥峰濃度最高分別為42.57 mg／L及37.48 mg／L，而 最 低 僅 分 別 為24.38 mg／L及20.47 mg／L；血 液 及 水 泡 液 的t1／2β最 高 分 別為2.16 h及4.03 h，而 最 低 僅 為0.84 h及2.57 h。這與臨床情況復(fù)雜多變，不同患者補(bǔ)液速度、輸注蛋白及血漿的量不同、臟器功能不同程度改變和個(gè)體差異等因素均有關(guān)，從用藥安全性及有效性的角度考慮，對(duì)大面積燒傷患者，有必要監(jiān)測(cè)藥物在體內(nèi)的濃度，且在充分補(bǔ)充液體的基礎(chǔ)上實(shí)施抗感染治療。

本研究還發(fā)現(xiàn)，患者用藥前后肝、腎功能無明顯變化，說明大面積燒傷患者短期應(yīng)用亞胺培南無明顯影響，一方面是用藥時(shí)間太短，還不能完全說明問題，長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用有無肝、腎功能損害需要進(jìn)一步觀察；另一方面，本研究中的患者傷前均是各臟器功能良好的中青年，機(jī)體代償能力較好，在老年及兒童嚴(yán)重?zé)齻颊咧袘?yīng)用后的情況如何還需要進(jìn)一步觀察及研究。

綜上所述，大面積嚴(yán)重?zé)齻颊咝菘似趹?yīng)用亞胺培南后血液中的半衰期明顯延長(zhǎng)，但峰、谷濃度較正常人偏低，不同患者血液中及水泡液的藥物濃度及藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)均有較大差異，臨床應(yīng)該盡量利用藥物濃度監(jiān)測(cè)，并結(jié)合大面積燒傷患者的特殊性及亞胺培南自身特點(diǎn)進(jìn)行個(gè)體化治療。另外，大面積嚴(yán)重?zé)齻颊咝菘似趹?yīng)用亞胺培南后，在水泡液中可長(zhǎng)時(shí)間保持較高濃度，在創(chuàng)面形成一道有效的抗菌素屏障，有利于防治燒傷創(chuàng)面感染及全身性感染。