王亞新，馬良坤，李小剛，張素菡，劉娜娜，劉俊濤，林 航，孫 崟

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 1婦產(chǎn)科 國家婦產(chǎn)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 2醫(yī)學(xué)科學(xué)研究中心 3疑難重癥及罕見病國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100730

近年來研究發(fā)現(xiàn)，健康人群中會(huì)有一定比例的抗生素暴露，上海地區(qū)成年(21～75歲)人群中尿液抗生素總檢出率為45.9%[1]。Ji等[2]研究發(fā)現(xiàn)人體內(nèi)非治療性抗生素的暴露主要來源于食物的富集作用，通過食物鏈傳遞進(jìn)入人體發(fā)揮作用?？股乜赏ㄟ^多種方式影響與肥胖相關(guān)的脂質(zhì)代謝進(jìn)而導(dǎo)致肥胖[3]，如抗生素靶向作用于核糖體RNA或通過基質(zhì)金屬蛋白酶破壞線粒體的生理和結(jié)構(gòu)完整性，脂肪酸因降解缺陷在體內(nèi)累積，造成肥胖和其他代謝紊亂[4]。此外，抗生素還可導(dǎo)致腸道微生態(tài)失調(diào)進(jìn)而減少血管生成素樣蛋白4的產(chǎn)生，抑制脂蛋白脂肪酶，造成甘油三酯在脂肪組織、肝臟、胰腺以及心臟中的過量沉積[5]。盡管孕婦作為特殊人群會(huì)特別關(guān)注抗生素類藥物的不利作用，但也還是無法完全避免環(huán)境的影響。在上海地區(qū)開展的一項(xiàng)研究顯示，41.6%的孕婦尿液中可以檢測出抗生素，其中13.1%的尿液中不少于2種抗生素陽性[6]，這意味著環(huán)境中存在抗生素暴露，并且很可能進(jìn)入人體對(duì)孕婦及胎兒產(chǎn)生一定影響。已知生命早期接觸抗生素會(huì)對(duì)腸道微生物群組成、新陳代謝有著長期影響[7]，還會(huì)增加肥胖[8]等疾病的易感性。然而，孕期母體低劑量抗生素持續(xù)暴露(主要為食源性途徑)是否對(duì)子代存在類似的影響尚無相關(guān)研究報(bào)道。本研究旨在探討孕期母體低劑量抗生素暴露對(duì)胎兒宮內(nèi)生長發(fā)育的影響。

對(duì)象和方法

對(duì)象前瞻性收集2017年12月至2018年12月在北京協(xié)和醫(yī)院規(guī)律產(chǎn)檢及分娩的孕婦104名。納入標(biāo)準(zhǔn)：無內(nèi)科嚴(yán)重合并癥，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡活動(dòng)期、心臟病和嚴(yán)重腎臟、肺臟、肝臟疾病等；無產(chǎn)科嚴(yán)重并發(fā)癥，包括子癇前期、出血等；自孕前2個(gè)月到分娩均無抗生素用藥史。排除標(biāo)準(zhǔn)：孕前2個(gè)月和/或孕期接受過抗生素治療；有內(nèi)科嚴(yán)重合并癥或產(chǎn)科嚴(yán)重并發(fā)癥；無法配合樣本采集及檢測等。本研究通過北京協(xié)和醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理審查編號(hào)：HS-1461)，所有受試者均簽署知情同意書。

方法采集孕晚期(28～32周)孕婦靜脈血5 ml，采用液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法進(jìn)行抗生素檢測。依據(jù)母體血液抗生素檢測結(jié)果，將孕婦分為抗生素暴露組(抗生素陽性)及非暴露組(抗生素陰性)。準(zhǔn)確記錄孕婦基本情況、分娩后新生兒身長和體重、胎盤重量、胎盤體積等數(shù)據(jù)。胎盤體積計(jì)算公式：V=1/4πabc，a、b、c分別為胎盤長徑、短徑和厚度[9]。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 24.0軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一般情況104名孕婦孕晚期母體靜脈血樣本中，抗生素暴露組7名(6.73%)，其中，喹諾酮類4名、氯霉素類2名、林可霉素類1名，孕婦平均年齡(33.86±5.40)歲，平均身高(163.00±1.83)cm，平均體重(75.21±19.85)kg，初產(chǎn)婦5名，經(jīng)產(chǎn)婦2名，妊娠合并糖尿病1例，平均分娩孕周(39.55±0.90)周，陰道分娩3名，剖宮產(chǎn)4名；非暴露組97名(93.27%)，孕婦平均年齡(33.77±4.46)歲，平均身高(163.58±5.14)cm，平均體重(70.94±8.26)kg，初產(chǎn)婦61名，經(jīng)產(chǎn)婦36名，妊娠合并糖尿病20例，B族鏈球菌感染2例，平均分娩孕周(39.38±1.19)周，陰道分娩59名，剖宮產(chǎn)38名。兩組各數(shù)據(jù)間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)(表1)。

表1 孕婦抗生素暴露組與非暴露組的基線資料比較

生長發(fā)育指標(biāo)抗生素暴露組新生兒平均身長(49.57±1.40)cm，非暴露組新生兒平均身長(48.85±1.77)cm，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.060，P=0.363)；抗生素暴露組新生兒平均體重(3558.57±382.95)g，非暴露組新生兒平均體重(3275.36±356.41)g，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.021，P=0.046)；抗生素暴露組平均胎盤重量(676.43±124.59)g，非暴露組平均胎盤重量(631.96±129.25)g，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.881，P=0.380)；抗生素暴露組平均胎盤體積(724.67±174.91)cm3，非暴露組平均胎盤體積(676.82±220.86)cm3，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.560，P=0.388)。與非暴露組比較，抗生素暴露組新生兒身長、體重、胎盤重量、胎盤體積增加的百分比分別為1.47%、8.65%、7.04%、7.07%。

討 論

環(huán)境(如土壤、水以及食物)中普遍存在抗生素。最近發(fā)表的一項(xiàng)關(guān)于北京地區(qū)孕婦食源性抗生素暴露的研究顯示，母體血液中抗生素陽性檢出率為20.93%，其中β-內(nèi)酰胺類最多見(14/86，16.28%)，其次是氟喹諾酮類(3/86，3.49%)[10]。本研究納入的所有孕婦均排除孕前2個(gè)月及孕期抗生素的使用，在孕晚期母體靜脈血中共檢測到7名(6.73%)抗生素陽性者，常見的是喹諾酮類和氯霉素類，兩種藥物均為孕期慎用藥品?？梢姡词箾]有治療性抗生素的使用，孕婦也會(huì)因環(huán)境而獲得抗生素暴露。

抗生素暴露于人體后可通過靶向作用于核糖體RNA、利用基質(zhì)金屬蛋白酶破壞線粒體、改變腸道微生態(tài)等多種方式影響與肥胖相關(guān)的脂質(zhì)代謝[3]，脂肪酸因降解缺陷在人體內(nèi)累積，甘油三酯等也在脂肪組織、肝臟、胰腺以及心臟中過量沉積[5]，最終因代謝紊亂而導(dǎo)致肥胖的發(fā)生?？股乇┞队谌梭w除了會(huì)對(duì)孕婦本身造成代謝相關(guān)的不良影響外，還可能透過胎盤對(duì)胎兒產(chǎn)生影響。胎盤是母胎之間營養(yǎng)物質(zhì)交換的媒介，來自母體的藥物可通過擴(kuò)散和胞吞等方式通過胎盤進(jìn)入胎兒血液循環(huán)，分子量小、脂溶性好和不帶電荷的藥物都很容易穿過胎盤[11]?？股剡M(jìn)入胎兒血液循環(huán)系統(tǒng)后，會(huì)產(chǎn)生類似抗生素在成人體內(nèi)的效應(yīng)，如脂肪酸累積和甘油三酯過量沉積[5]。本研究結(jié)果顯示，孕期暴露在非治療性、低劑量抗生素中，胎兒及其胎盤的平均生長發(fā)育值均較非暴露組有所增加，其中新生兒體重增加最為顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.046)。生命早期體重的增加是遠(yuǎn)期肥胖的一個(gè)危險(xiǎn)信號(hào)，有研究發(fā)現(xiàn)生命早期體重的增加會(huì)隨著時(shí)間的延長而持續(xù)存在[12]，這種結(jié)果很可能加重代謝性疾病的流行以及個(gè)體和社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。孕期低劑量、非治療性抗生素暴露會(huì)對(duì)胎兒的生長發(fā)育和遠(yuǎn)期代謝性疾病均產(chǎn)生不利影響。

抗生素不僅可以破壞脂質(zhì)代謝，還可以影響子代的腸道微生態(tài)建立[13]，使幼兒腸道內(nèi)優(yōu)勢菌群的數(shù)量顯著減少[10]，從而影響生長發(fā)育[14]，導(dǎo)致肥胖或其他代謝性疾病。此外，反復(fù)抗生素干擾可能會(huì)打破腸道微生態(tài)短期恢復(fù)的自我調(diào)節(jié)作用，使腸道微生物群的結(jié)構(gòu)和功能徹底改變，造成更多的代謝紊亂[15]。

綜上，本研究結(jié)果顯示，環(huán)境中存在多種抗生素暴露，持續(xù)的低劑量抗生素暴露會(huì)影響胎兒宮內(nèi)生長發(fā)育狀況，表現(xiàn)為胎兒身長和體重以及胎盤體積、重量等的增加。應(yīng)重視孕期抗生素暴露的風(fēng)險(xiǎn)，制定有效的干預(yù)手段，比如個(gè)性化的飲食策略、改善腸道微生態(tài)、指導(dǎo)孕期合理運(yùn)動(dòng)及控制體重增長速度等。降低孕期抗生素暴露對(duì)子代的影響，是未來應(yīng)該關(guān)注的焦點(diǎn)。