戴明明，潘英敏，陶 寧，朱鳳梅，陳順平，吳海建，吳 剛，吳 偉

南京正大天晴制藥有限公司，江蘇 南京 210038

奧美拉唑是一種白色粉末或類白色粉末狀固體，分子式為C17H19N3O3S（圖1），其CAS 號(hào)為73590-58-6，由1 個(gè)亞砜基因連接苯并咪唑與取代吡啶環(huán)組成。作為胃質(zhì)子泵H+/K+-ATP 酶的可逆抑制劑，奧美拉唑及其制劑常被廣泛使用于胃潰瘍、十二指腸潰瘍、反流性食管炎和卓-艾綜合征的治療［1-3］。奧美拉唑是目前國際上使用最廣泛的處方藥之一，同時(shí)在一些國家也作為非處方藥進(jìn)行銷售。奧美拉唑及其衍生物具有較高的醫(yī)藥價(jià)值和工業(yè)生產(chǎn)前景。

圖1 奧美拉唑的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

眾所周知，藥物的純化處理、含量測(cè)定是藥品生產(chǎn)過程的重要組成部分。藥物的溶解度特性，特別是藥物的固-液相平衡、液-液相平衡常數(shù)對(duì)研究藥物的作用機(jī)制具有重要作用。本文旨在對(duì)奧美拉唑的固-液相平衡數(shù)據(jù)進(jìn)行收集、擬合、分析，為奧美拉唑的藥學(xué)應(yīng)用、分析純化研究提供基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。此外，基于基礎(chǔ)數(shù)據(jù)還可以進(jìn)一步探討奧美拉唑的萃取結(jié)晶、含量測(cè)定等工藝問題及其改進(jìn)。

采用質(zhì)量法測(cè)定常壓下奧美拉唑于5～60 ℃（278.15～333.15 K）下在甲醇和乙腈二元溶劑體系中的溶解度，并將溶解度數(shù)據(jù)采用修正的Apelblat 模型、近理想二元溶劑/Redich-Kister（CNIBS/R-K）模型和Jouyban-Acree 模型進(jìn)行擬合，同時(shí)利用范德霍夫分析和吉布斯方程可以計(jì)算熱力學(xué)參數(shù)（包括焓、熵和吉布斯自由能）。根據(jù)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，從混合溶劑中找出奧美拉唑相平衡規(guī)律。此外，熱力學(xué)性質(zhì)分析也有助于得出不同溫度、不同組分下溶解度的變化趨勢(shì)［4］，以充實(shí)奧美拉唑基礎(chǔ)理論研究，為奧美拉唑的生產(chǎn)、應(yīng)用、分析工藝提供一定指導(dǎo)，以期對(duì)奧美拉唑的使用、藥物制劑開發(fā)、色譜分析測(cè)定等方面提供參照。

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 材料與儀器

所用材料的詳細(xì)信息見表1。分析天平（BS124S 型，量程0～120 g，精度值±0.1 mg），賽多利斯科學(xué)儀器（北京）有限公司；循環(huán)恒溫水浴系統(tǒng)（WDC-0540 型，量程-5～100 ℃，精度值±0.1 ℃），南京舜瑪儀器設(shè)備有限公司。

表1 化學(xué)試劑屬性及來源

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

通過質(zhì)量法進(jìn)行溶解度測(cè)定［5-6］。將過量的奧美拉唑與不少于8 mL 的甲醇和乙腈的二元有機(jī)溶劑加入帶塞子的10 mL 玻璃試管中（以避免實(shí)驗(yàn)過程中溶劑蒸發(fā)），將所有玻璃試管置于循環(huán)恒溫水浴系統(tǒng)并開啟磁力攪拌器連續(xù)攪拌24 h 以上（以確保玻璃試管中的液體達(dá)到平衡），然后關(guān)閉攪拌，并保持溫度至少6 h（以確保未溶解固體在玻璃試管底部沉淀）。用移液槍吸取1 mL 透明澄清的飽和溶液，迅速轉(zhuǎn)移至5 mL 已稱質(zhì)量的燒杯中，立即稱量含有溶液的燒杯總質(zhì)量，然后將燒杯置于室溫下的干燥器中，定期（如每星期一次）對(duì)燒杯稱質(zhì)量，直至質(zhì)量沒有變化。為了檢查溶解度測(cè)定的重復(fù)性，每個(gè)實(shí)驗(yàn)至少重復(fù)3 次。用同樣的方法，在不同的溫度下測(cè)量了3 個(gè)樣品的溶解度，并用平均值計(jì)算了溶解度的摩爾分?jǐn)?shù)。以摩爾分?jǐn)?shù)表示溶質(zhì)奧美拉唑的溶解度（x），數(shù)據(jù)計(jì)算見式（1）～（2）。

式中：xA為二元溶劑體系中甲醇的摩爾分?jǐn)?shù)；i可為1、2、3，分別代表奧美拉唑、乙腈和甲醇；m1、m2、m3分別代表奧美拉唑、乙腈和甲醇的質(zhì)量；M1、M2、M3分別代表奧美拉唑、乙腈和甲醇的摩爾質(zhì)量。

2 結(jié)果與討論

2.1 數(shù)據(jù)與模型

測(cè)定在278.15～333.15 K 時(shí)奧美拉唑在甲醇和乙腈二元溶劑混合物中的溶解度（x），詳見表2，不同甲醇含量中溶解度與溫度的關(guān)系曲線見圖2。

圖2 二元溶劑體系中奧美拉唑的摩爾分?jǐn)?shù)溶解度（x）與溫度（T）關(guān)系

表2 奧美拉唑在甲醇和乙腈二元溶劑中的溶解度

續(xù)表

續(xù)表

由表2和圖2可知：奧美拉唑在甲醇和乙腈二元溶劑體系中的溶解度隨溫度升高而增加；相同溫度時(shí)奧美拉唑的溶解度隨二元溶劑中甲醇含量的增加而增加。

2.2 修正的Apelblat模型

奧美拉唑的溶解度隨溫度的變化關(guān)系可利用修正的Apelblat模型進(jìn)行擬合［7-9］。

式中：T代表絕對(duì)溫度（K），A、B、C代表模型參數(shù)，x代表奧美拉唑在二元溶劑中的溶解度。參數(shù)A和B代表溶液活度系數(shù)的變化，表示溶質(zhì)溶解度的非理想溶液效應(yīng)，參數(shù)C表示溫度對(duì)熔融焓的影響，即熱容（△Cp）［10-11］的修正。修正后的Apelblat模型回歸曲線參數(shù)見表3。

表3 奧美拉唑在二元溶劑體系中修正的Apelblat模型的參數(shù)

2.3 CNIBS/R-K 模型

近理想二元溶劑/Redich-Kister（CNIBS/RK）模型也是計(jì)算二元溶劑體系中溶質(zhì)溶解度的理論模型之一［12-16］。在等溫條件下溶解度隨混合溶劑中甲醇摩爾分?jǐn)?shù)的變化趨勢(shì)常用CNIBS/R-K 模型進(jìn)行擬合，CNIBS/R-K 模型可用式（4）表示。

式中：x代表奧美拉唑的溶解度，xA和xB代表未添加溶質(zhì)時(shí)二元溶劑乙腈和甲醇的初始組成（以摩爾分?jǐn)?shù)表示），XA和XB分別代表奧美拉唑在純乙腈和純甲醇中的溶解度。Si是模型常數(shù)，N可以等于0、1、2 和3。當(dāng)N=2 時(shí)，可用（1-xA）代替xB，則式（4）可重排為

這是CNIBS/R-K 模型的一種變形，參數(shù)Si可以通過擬合[lnx-(1-xA)lnXB-xAlnXA]與{(1-xA)xA[S0+S1(2xA-1)+S2(2xA-1)2]}得到。

擬合得到的參數(shù)值見表4。然而，CNIBS/R-K模型只能用來描述溶解度數(shù)據(jù)和預(yù)測(cè)不同濃度混合溶劑在固定溫度下的溶解度數(shù)據(jù)。為了描述溶劑組成和溫度對(duì)奧美拉唑溶解度的影響，可采用Jouyban-Acree 模型。

表4 奧美拉唑二元溶劑體系用CNIBS/R-K 模型擬合的參數(shù)

2.4 Jouyban-Acree 模型

Jouyban-Acree 模型是一種描述溶質(zhì)溶解度隨溫度和二元溶劑初始組分的變化而變化的常見模型［17］，具體計(jì)算見式（6）。

式中：Ji是模型常數(shù)。當(dāng)N=2 時(shí)，可用（1-xA）代替xB，由式（6）可得到

可以進(jìn)一步簡(jiǎn)化為

式中：A0、A1、A2、A3、A4、A5和A6是該模型的參數(shù)，可以通過最小二乘法將Tlnx與T、TxA、xA、x2A、x3A、x4A進(jìn)行非線性回歸獲得，結(jié)果如表5所示。

表5 奧美拉唑二元溶劑體系的Jouyban-Acree模型參數(shù)

2.5 標(biāo)準(zhǔn)偏差

通過模型擬合，可得到擬合計(jì)算數(shù)據(jù)xcal，通過實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)x和計(jì)算數(shù)據(jù)xcal之間相對(duì)偏差比較，可數(shù)據(jù)化表現(xiàn)出各模型擬合情況，相對(duì)偏差數(shù)據(jù)詳見表3～5。由表3～5 可知，修正的Apelblat 模型和Jouyban-Acree 模型在溫度較低情況下，其相對(duì)偏差值相對(duì)較大，隨著溫度的升高，相對(duì)偏差值逐漸變小。這可能是因?yàn)槿芙舛葦?shù)值相對(duì)較小時(shí)，其相對(duì)偏差值可能相對(duì)較大。

相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差亦稱均方根誤差［18］，可用來描述預(yù)測(cè)值與真實(shí)值的偏差情況，也常用于衡量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)與計(jì)算數(shù)據(jù)的偏差。本研究中用其評(píng)估比較各模型與實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的擬合適用情況。

式中：N表示實(shí)驗(yàn)點(diǎn)的個(gè)數(shù)，x和xcal分別表示實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和計(jì)算數(shù)據(jù)。表3～5 列出了相應(yīng)模型的RMSD值。

由表3～5 可知，修正的Apelblat 模型、CNIBS/R-K 模型和Jouyban-Acree 模型的RMSD 值之和分別為4.66×10-4、1.47×10-4和1.393×10-3。由此可見，CNIBS/R-K 模型擬合效果最好。修正的Apelblat模型更關(guān)注于溫度對(duì)溶解度的影響，Jouyban-Acree 模型更多從整體闡述二元溶劑體系中的溶劑間比例對(duì)溶解度的影響，可以通過上述2 種模型實(shí)現(xiàn)對(duì)CNIBS/R-K模型的補(bǔ)充完善。

2.6 熱力學(xué)參數(shù)

范德霍夫分析是熱力學(xué)領(lǐng)域中常用的方法。標(biāo)準(zhǔn)摩爾溶解焓（ΔsolH0m）的表達(dá)式為

式中：R為通用氣體常數(shù)（8.314 J/（mol·K））。平均溫度時(shí)，標(biāo)準(zhǔn)摩爾溶解焓亦可用式（10）表達(dá)［19-20］。由此可以得到式（11）。

式中：Tmean表示實(shí)驗(yàn)溫度范圍的平均溫度，即305.65 K。圖3即為奧美拉唑溶解度lnx與（1T-1Tmean）對(duì)應(yīng)的曲線［21］。摩爾吉布斯能量方程（ΔsolG0m）可以表示為

根據(jù)吉布斯方程，可以得到溶液的標(biāo)準(zhǔn)摩爾熵（ΔsolS0m）。同時(shí)可以得出吉布斯能對(duì)應(yīng)的焓和熵的貢獻(xiàn)度（分別以ξH和ξS表示）［22］，為判斷溶解過程的狀態(tài)與自發(fā)性提供基礎(chǔ)。

平均溫度下奧美拉唑在二元溶劑體系溶解過程的熱力學(xué)函數(shù)ΔsolH0m、ΔsolS0m、ΔsolG0m、ξH和ξS的值見圖3和表6。由圖3和表6可知，熱力學(xué)參數(shù)ΔsolH0m和ΔsolG0m均為正值，這說明奧美拉唑在所研究的二元溶劑體系中的溶解過程是吸熱和非自發(fā)的。此外，所有的ξH均高于61.45%，表明在溶解過程中焓是標(biāo)準(zhǔn)吉布斯能的主要貢獻(xiàn)者。同時(shí)，可以發(fā)現(xiàn)，伴隨著甲醇摩爾分?jǐn)?shù)的梯度上升，標(biāo)準(zhǔn)摩爾熵梯度隨之增加，而標(biāo)準(zhǔn)吉布斯能呈現(xiàn)一定比例的等額下降，這說明在所研究的二元溶劑體系中，甲醇所占比例的上升在一定程度上增加了溶液體系混亂度，從而促進(jìn)奧美拉唑的溶解過程。

圖3 二元溶劑體系中奧美拉唑的摩爾分度溶解度（ln x）對(duì)應(yīng)（1/T-1/Tmean）的范德霍夫分析

表6 平均溫度下奧美拉唑在二元溶劑體系溶解過程的熱力學(xué)函數(shù)

3 結(jié)論

1）奧美拉唑在甲醇和乙腈二元溶劑中的溶解度隨溫度升高而增加，隨甲醇比例增加而增加。

2）采用修正的Apelblat 模型、CNIBS/R-K 模型和Jouyban-Acree 模型均可成功擬合溶解度數(shù)據(jù)，其中CNIBS/R-K 模型因RMSD 值最小而擬合情況更好，并可以通過其他2 個(gè)模型實(shí)現(xiàn)對(duì)CNIBS/R-K模型的補(bǔ)充完善。

3）由范德霍夫分析的熱力學(xué)參數(shù)和吉布斯方程可知，奧美拉唑在甲醇和乙腈二元溶劑體系中的溶解過程是吸熱的、非自發(fā)的。

由此可見，本研究的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和參數(shù)能在奧美拉唑的純化分析工藝上提供一定指導(dǎo)，同時(shí)在實(shí)際工業(yè)生產(chǎn)中，在奧美拉唑的色譜分析、化合物純化等方面具有一定的參考意義。諸如利用熱力學(xué)數(shù)據(jù)，在色譜分析、化合物測(cè)定特別是檢驗(yàn)方法學(xué)開發(fā)時(shí)，作為流動(dòng)相的甲醇比例上升時(shí)，可一定程度上促進(jìn)奧美拉唑的溶解，實(shí)現(xiàn)對(duì)奧美拉唑分離、測(cè)定的作用。