吳瑞鼎，洪高健，施湘君

（浙江工業(yè)大學(xué) 長(zhǎng)三角綠色制藥協(xié)同創(chuàng)新中心，浙江 杭州 310014）

硫酯類化合物廣泛存在于自然界，是有機(jī)合成研究中重要的酰基源以及結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)換的中間體。膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白（CETP）抑制劑達(dá)塞曲匹、生物素合成關(guān)鍵中間體、抗生素類藥物頭孢噻呋、乙酰輔酶A 及皮質(zhì)類固醇替莫貝松等化合物中都能找到其身影[1]（Scheme 1）。

Scheme 1

1 合成硫酯化合物的傳統(tǒng)方法

通過(guò)簡(jiǎn)單高效的策略以獲得復(fù)雜的產(chǎn)品，是開(kāi)發(fā)有機(jī)合成新手段的不竭動(dòng)力。在過(guò)去幾十年中，人們進(jìn)行了大量的努力，開(kāi)發(fā)在合成各種具有生物應(yīng)用前景的分子時(shí)獲得碳硫鍵的方法。由于其硫酯性質(zhì)比酰鹵化合物穩(wěn)定，在空氣氛圍中不易變質(zhì)降解，因此在官能團(tuán)轉(zhuǎn)化中扮演重要角色。由于巰基的易離去性，硫酯官能團(tuán)也常作為?；D(zhuǎn)移試劑用于有機(jī)合成中。傳統(tǒng)構(gòu)建硫酯鍵的方法是通過(guò)羧酸和醇在酸催化劑下加熱脫水縮合（Fischer 酯化法）、酰氯化合物與巰基親核加成[2]、酯交換或者通過(guò)DCC/EDC 等脫水劑在催化量的DMAP 存在條件下[3]（Steglich 酯化法），進(jìn)行縮合得到想要的官能團(tuán)片段(Scheme 2）。但考慮到制備酰氯的過(guò)程中會(huì)用到草酰氯或者氯化亞砜等危險(xiǎn)試劑，且酰氯中間體易吸濕、性質(zhì)不穩(wěn)定，酰化試劑對(duì)生產(chǎn)設(shè)備具有腐蝕性，存在潛在風(fēng)險(xiǎn)，運(yùn)用中仍存在諸多不便。從原料易得、反應(yīng)高效、處理簡(jiǎn)單等角度考慮，開(kāi)發(fā)新的構(gòu)建硫酯官能團(tuán)的方法迫在眉睫。本文介紹最近幾年合成硫酯化合物的新方法和新途徑。

Scheme 2

2 構(gòu)建硫酯鍵的研究新進(jìn)展

2.1 BrΦnsted 酸介導(dǎo)的偶聯(lián)反應(yīng)

羧酸與硫醇反應(yīng)中的平衡不利于硫酯的形成，Iimura 等[4]通過(guò)篩選發(fā)現(xiàn)10 mol%的TfOH 在甲苯中共沸回流條件下能夠催化分子間的交叉酯化偶聯(lián)反應(yīng)（Scheme 3），原子經(jīng)濟(jì)性好且能顯著降低反應(yīng)的活化屏障。反應(yīng)不僅適用于一級(jí)和具有空間位阻的二級(jí)脂肪族底物，而且針對(duì)芳香族硫醇，以優(yōu)異的產(chǎn)率生成相應(yīng)的硫酯。但當(dāng)采用TiCl4、ZrCl4、SnCl4等Lewis 酸催化時(shí)則難以實(shí)現(xiàn)反應(yīng)，這表明過(guò)程中需要BrΦnsted 酸的質(zhì)子參與。

Scheme 3

El-Azab 等[5]的研究發(fā)現(xiàn)，在CF3COOH 的催化下苯甲酸和苯硫酚能夠形成碳硫鍵（Scheme 4）。該反應(yīng)條件溫和，通過(guò)篩選，在60 ℃下使用CH3CN 作溶劑最佳，反應(yīng)收率達(dá)到95%以上。通過(guò)形成酸酐型原位中間體，巰基進(jìn)攻并脫去三氟乙酸進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的硫酯。該反應(yīng)還成功拓展至羥基醇，得到90%以上的產(chǎn)率。局限性在于該反應(yīng)羧酸底物限定于芳基性化合物，對(duì)于脂肪族化合物產(chǎn)率較低。

Scheme 4

2.2 銅催化烷基苯化合物與硫酚脫氫偶聯(lián)反應(yīng)

Ali 等[6]報(bào)道了苯硫酚與烷基苯化物之間偶聯(lián)生成硫酯類化合物的新方法。該方法使用二水合醋酸銅作為催化劑，氧化劑優(yōu)選為過(guò)氧化叔丁醇（Scheme 5），通過(guò)將烷基苯化合物氧化成苯甲酰自由基，成功實(shí)現(xiàn)烷基苯化合物與硫酚化合物的脫氫偶聯(lián)。該方法的優(yōu)勢(shì)在于底物適應(yīng)性好，不需要定位基團(tuán)即可實(shí)現(xiàn)反應(yīng)的高選擇性。但反應(yīng)收率偏低，最優(yōu)條件下僅為73%，且氧化劑的使用量較大。

Scheme 5

2.3 銅催化芳酰肼與二硫化物的氧化硫代酯化反應(yīng)

Xie 等[7]通過(guò)系統(tǒng)研究，在氰化亞銅的存在下，芳酰肼與二硫化物能被氧化劑偶聯(lián)生成相應(yīng)的硫酯（Scheme 6）。該方法穩(wěn)定，以容易獲得的芳酰肼作酰基源，相對(duì)無(wú)味的二硫化物作硫源，避免了巰基化合物的惡臭氣味，有研究開(kāi)發(fā)價(jià)值。但優(yōu)選使用的催化劑氰化亞銅毒性大，存在較大安全隱患。若對(duì)于產(chǎn)率沒(méi)有較高要求時(shí)可考慮使用氯化亞銅替代。

Scheme 6

2.4 銅催化α-羰基甲酸與二硫化物的脫羧偶聯(lián)酯化反應(yīng)

Rong 等[8]報(bào)道了在溫和的條件下Cu 催化α-羰基甲酸與二苯二硫醚脫羧偶聯(lián)成酯的方法（Scheme 7）。此方法如果沒(méi)有催化劑或氧化劑，反應(yīng)是難以發(fā)生的。其中CuO 表現(xiàn)出最好的催化效率，以過(guò)硫酸銨為氧化劑，DMSO 與H2O（體積比為5:1）的混合溶劑為最佳，提供了一種簡(jiǎn)便、產(chǎn)率較高的合成硫酯化合物的方式。

Scheme 7

此反應(yīng)可能的機(jī)理是α 羰基甲酸在銅（Ⅱ）催化劑存在下生成甲酰自由基，然后自由基與二硫醚進(jìn)一步反應(yīng)脫硫醇或硫酚得到硫酯。銅（Ⅰ）離子接下來(lái)將被過(guò)硫酸銨氧化為銅（Ⅱ），并返回到反應(yīng)中（Scheme 8）。

Scheme 8

2.5 銅催化芳醛與硫醇之間的硫酯化反應(yīng)

Yi 等[9]報(bào)道了在水相中，過(guò)氧化叔丁醇（TBHP）作氧化劑的條件下，Cu 催化芳醛和硫醇之間的C-S 鍵形成（Scheme 9）。銅離子和亞銅離子等都能催化此反應(yīng)，其中以氯化亞銅的效率最高。底物適應(yīng)性廣，包括氯、三氟甲基、溴、碘、腈、酯和噻吩在內(nèi)的官能團(tuán)都可以在所采用的反應(yīng)條件下進(jìn)行反應(yīng)。芳醛與芳硫醇和烷基硫醇都能偶聯(lián)，以中等至良好的產(chǎn)率提供相應(yīng)的硫酯。該反應(yīng)在水中進(jìn)行，反應(yīng)條件綠色，對(duì)環(huán)境友好。

Scheme 9

2.6 偕二氟烯烴自催化參與的硫羰基化反應(yīng)

Jiang 等[10]報(bào)道了由偕二氟烯烴參與的硫羰基化反應(yīng)（Scheme 10）。由于氟原子對(duì)烯烴α-碳的σ-吸電子誘導(dǎo)效應(yīng)，芳基硫醇與偕二氟烯烴的區(qū)域選擇性親核加成反應(yīng)在沒(méi)有任何催化劑的情況下提供線性α,α-二氟烷基硫醚。隨后的轉(zhuǎn)化反應(yīng)不同于典型的C-F 鍵活化通常依賴于Si-F、B-F、P-F、和金屬-F 鍵等以克服C-F 鍵的高解離能，兩個(gè)C-F 鍵在無(wú)金屬和無(wú)添加劑條件下斷裂。這是迄今為止偕二氟烯烴的首次硫羰基化反應(yīng)。該反應(yīng)底物適應(yīng)性強(qiáng)，芳環(huán)上無(wú)論是吸電子還是供電子基團(tuán)都具有良好的耐受性。反應(yīng)機(jī)理可能是偕二氟烯烴與硫酚生成物α,α-二氟烷基硫醚，然后被微量偕二氟烯烴水解生成的氫氟酸自活化，促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行。

Scheme 10

2.7 TBAI/K2S2O8 促進(jìn)的烷基酮與芳香族硫醇/二硫化物的氧化硫酯化反應(yīng)

α-酮硫酯是重要的C-S 鍵衍生物，也是有機(jī)合成中進(jìn)一步轉(zhuǎn)化非常有用的試劑。Hu 等[11]報(bào)道了由四丁基碘化銨/過(guò)硫酸鉀（TBAI/K2S2O8）促進(jìn)的甲基酮與芳香族硫醇/二硫化物的氫鍵氧化硫酯化反應(yīng)（Scheme 11）。該反應(yīng)為芳香族硫醇官能化合成α-酮硫酯提供了一種簡(jiǎn)單有效的方法。

Scheme 11

2.8 DBH 和二甲基亞砜介導(dǎo)的烯烴氧化硫代酯化反應(yīng)

Hua 等[12]選擇苯乙烯作為模板反應(yīng)并篩選了反應(yīng)條件（Scheme 12）。首先，將苯乙烯在室溫下用DBH 和Na2CO3在無(wú)水二甲基亞砜中處理10 h，產(chǎn)物收率為48%。為了提高產(chǎn)物的收率，篩選了幾種堿性條件。結(jié)果表明，用NaHCO3提供堿性條件是穩(wěn)定的，并在40 ℃下獲得最佳產(chǎn)率。強(qiáng)吸電子基團(tuán)（NO2）取代的苯乙烯未能生成所需的產(chǎn)物，這可能是電子云密度降低所致。該反應(yīng)對(duì)于稠環(huán)、雜環(huán)、脂肪族底物適應(yīng)性良好，為烯烴的硫酯化提供了新途徑。

Scheme 12

2.9 亞胺介導(dǎo)的氧化硫代酯化反應(yīng)

Mupparapu 等[13]報(bào)道了一種高效合成α-酮硫酯的方法。該反應(yīng)的特點(diǎn)是吡咯烷能夠通過(guò)形成亞胺中間體介導(dǎo)α-羰基醛和硫醇之間的反應(yīng)（Scheme 13），以中上的產(chǎn)率得到所需的產(chǎn)物。該反應(yīng)生成硫酯鍵中的氧經(jīng)控制實(shí)驗(yàn)，證實(shí)來(lái)自于空氣中的氧氣，不需要外部氧化劑或金屬催化劑。

Scheme 13

2.10 鎳催化芳基碘化物的硫酯化反應(yīng)

Iranpoor 等[14]報(bào)道了以六羰基鉻作為氧源，由Ni 催化芳基碘化物的硫代酯化反應(yīng)（Scheme 14）。該反應(yīng)由NiCl2作催化劑，K2CO3提供堿性條件，在無(wú)需配體的情況下高效實(shí)現(xiàn)硫酯化反應(yīng)，反應(yīng)生成部分硫醚副產(chǎn)物（10%）。該反應(yīng)同樣適用于醇類、胺類底物，可開(kāi)發(fā)性較好。

Scheme 14

2.11 硫代硫酸鈉五水合物作為硫源的硫酯化反應(yīng)

Liao 等[15]報(bào)道了由Na2S2O3·5H2O 作為硫源，一鍋法實(shí)現(xiàn)有機(jī)鹵化物與芳基酸酐合成硫酯化合物的方法（Scheme 15）。該反應(yīng)溶劑優(yōu)選為DMF，條件溫和且無(wú)需金屬催化，底物適應(yīng)性強(qiáng)。

Scheme 15

在此反應(yīng)中，芳基酸酐首先與硫代硫酸鈉進(jìn)行親核?；〈磻?yīng)，生成相應(yīng)的Bunte 鹽作為中間體。向反應(yīng)混合物中加入有機(jī)鹵化物后，鹽自發(fā)形成硫芳酰陰離子。最后，硫芳?；锱c有機(jī)鹵化物反應(yīng)得到相應(yīng)的硫酯產(chǎn)物（Scheme 16）。

Scheme 16

3 總結(jié)和展望

硫酯基作為一種十分重要的官能團(tuán)，是天然活性成分的分子骨架，在醫(yī)藥、農(nóng)藥等化學(xué)品中具有關(guān)鍵作用。酸和硫醇縮合的酯化反應(yīng)是傳統(tǒng)合成硫酯的方式，目前的合成方法有些具有底物適應(yīng)性差、能耗高、產(chǎn)率低等問(wèn)題。因此不斷探索廉價(jià)高效的反應(yīng)體系對(duì)于硫酯化合物的合成至關(guān)重要。目前已探索出以芳酰肼、芳醛、α-羰基甲酸、α-羰基醛、烷基酮等為?；孜?，硫醇、二硫化物、二甲基亞砜、硫代硫酸鈉五水合物等為硫源的方法。但其中有些用到了金屬離子催化和一些危害較大的氧化劑，收率仍有提升的空間。相信隨著相關(guān)研究工作的深入，越來(lái)越多的方法將不斷涌現(xiàn)。