趙會 張俊勇

1.山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250000；2.山東第一醫(yī)科大學(xué)，山東 濟(jì)南 250000

肺癌在全球癌癥發(fā)病率中位居第1 位［1］，嚴(yán)重威脅人類的生命健康。肺癌又稱原發(fā)性支氣管肺癌，分為小細(xì)胞肺癌（small cell lung carcinoma，SCLC）和非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung carcinoma，NSCLC），其中NSCLC 約占全部肺癌類型的85%。肺癌早期影像學(xué)表現(xiàn)和臨床癥狀不典型，大多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時已是肺癌晚期。肺肉瘤樣癌（pulmonary sarcomatoid carcinomas，PSC）是NSCLC 的一種，發(fā)病率很低［2］。研究發(fā)現(xiàn)PSC 患者的腫瘤組織和淋巴細(xì)胞中表達(dá)程序性死亡受體配體1（PD-L1），因此聯(lián)合免疫治療有可能成為PSC 治療的新選擇。本研究報告2021 年我院呼吸內(nèi)科以卡瑞利珠單抗（艾瑞卡）聯(lián)合貝伐珠單抗（安可達(dá)）、奈達(dá)鉑及培美曲塞方案治療1 例晚期肺肉瘤樣癌患者，并取得明顯的治療效果，現(xiàn)報道如下。

1 病例資料

患者，男，68 歲，身高170cm，體重76kg，BMI 26.30 kg/m2。主訴因持續(xù)性發(fā)熱2 月余，發(fā)現(xiàn)右肺病變2 天入院，體溫最高37.5℃，偶感乏力，無其他癥狀。2020 年12 月10 日于山東省冠縣人民醫(yī)院行胸部CT 檢查：右肺上葉占位并周圍多發(fā)結(jié)節(jié)，右側(cè)少量胸腔積液?；颊呔驮\我院之前未行其他治療。既往有高血壓病、腔隙性腦梗死、糖尿病病史。肺部查體無明顯陽性體征。住院后完善相關(guān)輔助檢查，血常規(guī)示：紅細(xì)胞為4.34×1012/L，血紅蛋白為137g/L，白細(xì)胞為8.20×109/L；血液生化：肝、腎功能、電解質(zhì)正常。心電圖未見異常。肺部腫瘤標(biāo)志物：癌胚抗原2.98ng/mL，NSCLC 相關(guān)抗原3.38ng/mL。2020 年12 月12 日于我院行胸部增強CT 示：肺上葉腫塊，大小約為6.1cm×5.9cm，考慮惡性腫瘤并右側(cè)胸膜受累，右肺中葉斜裂旁混合磨玻璃密度灶，右肺斜裂結(jié)節(jié)，見圖1。右側(cè)第10.11 后肋高密度灶，掃描野雙側(cè)腎上腺占位。2020 年12 月16 日行超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺肺活檢，病理診斷：（右肺占位穿刺）查見分化差的癌，結(jié)合免疫組化結(jié)果，傾向為肉瘤樣癌，具有腺癌的免疫表型。免疫組化：CK7（+），CK5/6（-），P40（-），TTF1（-），NapsinA（-），CEA（-），Ki67+（90%），CD56（-），Syn（-），CK（AE1/AE3）（+），Vimentin（+），WT-1（-），CR（-），CK8/18（+），LCA（-），PSA（-）。分子檢測：PDL-1mRNA表達(dá)水平：15.00%，TP53 突變頻率為4.53%。最終診斷為：右肺肉瘤樣癌。

2020 年12 月26 日分別于第一天（d1）給予患者培美曲塞900mg+第二天至第四天（d2-4）給予患者奈達(dá)鉑40mg 化療，三個星期后入院行胸部強化CT 示病灶較前增大，病灶長徑增加20%以上，并出現(xiàn)新病灶，療效評價為PD（見圖2）。調(diào)整治療方案后分別于2021 年1 月19 日、2 月18 日、3 月28 日、4 月27 日給予患者第2、3、4、5 周期化療，方案為：卡瑞利珠單抗200mg+貝伐珠單抗500mg+培美曲塞900mg d1+奈達(dá)鉑40mg d2-4?；? 周期后、4 周期后和5 周期后復(fù)查胸部增強CT 顯示目標(biāo)病灶逐漸減?。ǚ謩e見圖3、4、5）。按照腫瘤免疫治療療效評價RESCIST1.1 標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評估為PR。于呼吸科化療過程中肺部腫瘤血清學(xué)指標(biāo)變化趨勢見表1。

表1 化療過程中肺部血清腫瘤標(biāo)志物水平變化過程

圖2 化療第1 周期后入院復(fù)查胸部CT（2021 年1 月18 日）

圖3 化療2 周期后胸部CT 表現(xiàn)（2021 年2 月18 日）

圖4 化療4 周期后胸部CT 表現(xiàn)（2021 年4 月26 日）

圖5 化療5 周期后胸部CT 表現(xiàn)（2021 年6 月5 日）

2 討論

PSC 約占所有NSCLC 的1%，癌細(xì)胞外觀呈梭形細(xì)胞或者巨細(xì)胞，臨床表現(xiàn)與其他類型的NSCLC 相似［3］。據(jù)調(diào)查PSC 的發(fā)生與吸煙、接觸化學(xué)物質(zhì)和免疫抑制劑等有關(guān)［2］。早期PSC 難以診斷，常常通過病理活檢方法協(xié)助確診。對于早期局限性NSCLC 首選手術(shù)治療，手術(shù)不能完全根治的病灶則聯(lián)合放化療。目前鉑類制劑聯(lián)合吉西他濱、培美曲塞、紫杉醇等是治療NSCLC 的一線方案。靶向治療和免疫治療逐漸進(jìn)入人們視野并在實踐中取得良好的治療效果［4］。一項關(guān)于中國對52 家醫(yī)院進(jìn)行的3 期臨床試驗發(fā)現(xiàn)，進(jìn)行常規(guī)化療聯(lián)合免疫治療非鱗狀NSCLC 患者能夠顯著提高肺癌患者的生存期和生活質(zhì)量［5］。

研究發(fā)現(xiàn)培美曲塞是多作用靶點的抑制葉酸合成的抗腫瘤藥，顯示出良好的NSCLC 治療效果［6］。Lu 等［7］的研究表明培美曲塞能夠通過改變NSCLC 細(xì)胞中的胸苷酸合成酶（TS）的活性來上調(diào)PD-L1 的表達(dá)，能夠有效提高NSCLC 患者的總生存率，目前已經(jīng)普遍應(yīng)用于臨床［8］。奈達(dá)鉑是與順鉑相似的鉑類制劑，具有毒性低、化療譜廣、耐藥率低、聯(lián)合培美曲塞可顯著提高肺癌患者預(yù)后的特點［9］，對消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)腫瘤等均顯示有效［10］。多項試驗研究表明奈達(dá)鉑治療NSCLC效果好，毒副作用低且有效延長患者生存率［11-13］，奈達(dá)鉑還能夠降低耐藥性，聯(lián)合用藥提高治療效果［14］?？ㄈ鹄閱慰故侨嗽葱孕滦偷拿庖咔虻鞍譍4（IgG4）型單克隆抗體（mAb），可阻斷PD-1 和程序性死亡分子配體1（PD-L1）的相關(guān)通路，調(diào)節(jié)患者的抗腫瘤免疫功能。艾瑞卡可用于治療多種惡性腫瘤［15］。研究表明，艾瑞卡聯(lián)合化療治療非鱗狀NSCLC 臨床獲益許多。貝伐珠單抗是一種血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的抑制性單克隆抗體，阻斷腫瘤組織血管的生成發(fā)揮抗腫瘤作用［16］。金偉［17］通過對62 例NSCLC 的研究發(fā)現(xiàn)貝伐珠單抗聯(lián)合化療方案效果好。

目前NSCLC 已經(jīng)進(jìn)入免疫治療和靶向治療時代，但PSC 的治療方案尚在探索階段。免疫治療可以用于PDL-1 高表達(dá)的患者。本例病例患者經(jīng)過5 個周期的相關(guān)治療，肺部靶病灶明顯減小。本過程用藥方案可初步了解PSC 的臨床治療效果，為臨床進(jìn)一步指導(dǎo)PSC的治療積累經(jīng)驗?；颊呤欠駮羞M(jìn)一步的病情變化及不良反應(yīng)的出現(xiàn)，需要進(jìn)一步隨訪。