孫厚坦 趙威武 陳朝旻 滕紅 李涵哲

1.中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第940 醫(yī)院，甘肅 蘭州 730050；2.西安國(guó)際醫(yī)學(xué)中心醫(yī)院，陜西 西安 710100

門靜脈癌栓（portal vein tumor thrombus，PVTT）為中晚期肝癌最常見、最致命的并發(fā)癥之一，是影響肝癌患者預(yù)后的重要因素。隨著介入技術(shù)的進(jìn)步，射頻消融、粒子植入、酒精或聚桂醇硬化治療等已廣泛應(yīng)用于肝癌門靜脈癌栓治療中，提高了門靜脈癌栓的療效，不同程度延長(zhǎng)了生存期。本研究對(duì)不同時(shí)期的肝癌門靜脈癌栓在超聲引導(dǎo)下進(jìn)行門靜脈灌注化療，旨在探討治療安全性、有效性及其預(yù)防作用，進(jìn)一步評(píng)估應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 根據(jù)2011 年國(guó)家衛(wèi)生部頒發(fā)的《肝癌診療規(guī)范》［1］中原發(fā)性肝癌的適應(yīng)證條件，在2016年1 月至2020 年12 月我院收治的原發(fā)性肝癌侵犯/或未侵犯門靜脈患者篩選90 例為研究對(duì)象，其中男68例，女性22 例，年齡31～69 歲，中位年齡（53.3±3.5）歲，Chid-Pugh 分級(jí)A 級(jí)59 例，B 級(jí)31 例。術(shù)前經(jīng)AFP、超聲造影、CT（或MRI）檢查診斷，并術(shù)中穿刺活檢病理確診。將PVTT 分為三型：Ⅰ型為癌栓累及二級(jí)及二級(jí)以上門脈分支；Ⅱ型為癌栓累及一級(jí)門脈分支；Ⅲ型為癌栓累及門脈主干。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝功能Chid-Pugh分級(jí)C 級(jí)者；②近期有食管（胃底）靜脈曲張破裂出血或上消化道出血病史者；③主要臟器嚴(yán)重衰竭者；④具有不可糾正凝血功能障礙及血象嚴(yán)重異常血液病的患者以及具有頑固性大量腹水、意識(shí)障礙或惡液質(zhì)者。選巴塞羅那分期中期［2］無癌栓肝癌患者30 例，隨機(jī)分成觀察組（A1）和對(duì)照組（A2）各15 例；選巴塞羅那分期進(jìn)展期肝癌不完全梗阻患者30 例，隨機(jī)分成觀察組（B1）和對(duì)照組（B2）各15 例；選巴塞羅那分期進(jìn)展期肝癌選擇進(jìn)展期肝癌完全梗阻患者30 例，隨機(jī)分成觀察組（C1）和對(duì)照組（C2）各15 例。不同分期兩組患者在體能狀況、年齡、肝功能分級(jí)、腫瘤數(shù)目及大小及門靜脈癌栓等臨床病理特征比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。該項(xiàng)目經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)同意，所有患者術(shù)前均簽署了知情同意書。

1.2 儀器與方法 微波消融使用設(shè)備為PHILIPS Iu22彩色超聲診斷儀，探頭頻率2.0～5.0MHz，并配置超聲引導(dǎo)裝置。KY—200 型微波消融治療儀（南京康友微波能應(yīng)用研究所），微波頻率2450MHz，輸出功率10～150W，連續(xù)可調(diào)。15G 防粘微波發(fā)射天線，門靜脈灌注化療均采用八光21G-PTC 穿刺針。

1.2.1 治療方法。全部病例均行超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮微波消融（PMCT）術(shù)，術(shù)前常規(guī)檢測(cè)出、凝血時(shí)間。治療前后行超聲造影檢查，對(duì)病灶滅活不良或再?gòu)?fù)發(fā)者擇期再行消融。觀察組（A1、B1、C1）則先行門靜脈灌注后予微波消融，并間隔4 天后再另行1 次門靜脈灌注，之后每隔1 月再行1 次灌注化療，可單純化療亦可配合消融再次化療，總計(jì)4 次。術(shù)后常規(guī)抗感染及保肝對(duì)癥治療。

1.2.2 手術(shù)步驟。門靜脈灌注：常規(guī)腹部超聲檢查后選定體位，實(shí)施靜脈麻醉下或2%利多卡因進(jìn)針點(diǎn)局麻超聲引導(dǎo)擇點(diǎn)定位，給予動(dòng)態(tài)心電、呼吸、血壓監(jiān)護(hù)，常規(guī)消毒鋪巾，21G PTC 針直入門靜脈預(yù)定部位，抽吸見暗紅色靜脈血后，依次注入氟尿嘧啶2 支（0.25/支）、鹽酸表柔比星2 支（10mg/支）、絲裂霉素2 支（2mg/支）。穿刺以門靜脈主干為主，靜脈要求通暢無逆流。主干完全梗阻則將PTC 針穿入癌栓內(nèi)，注入部分藥液略向后退再注入，待瘤栓內(nèi)均注射到后將剩余藥液全部注入無瘤栓的門靜脈內(nèi)。微波消融：在超聲引導(dǎo)下15G 微波天線直入預(yù)定部位，根據(jù)腫塊大小及患者情況選擇不同功率、作用時(shí)間和進(jìn)針次數(shù)，同時(shí)觀察腫塊回聲變化。對(duì)大腫瘤行雙針多部位分段消融，按先深部后表淺，先周邊后中央的順序進(jìn)行操作。消融范圍大于腫塊邊緣0.5cm。

1.3 療效觀察 消融即刻、2 周、1 月進(jìn)行超聲造影檢查，之后每3～6 月行超聲檢查或超聲造影檢查，觀察消融范圍，同時(shí)檢測(cè)AFP，AFP＜200μg/L 為陰性。腫瘤被完全消融的對(duì)比造影檢查為無增強(qiáng)，發(fā)現(xiàn)肝臟或肝外轉(zhuǎn)移灶，結(jié)合AFP＞400μg/L 者判定為復(fù)發(fā)。門靜脈內(nèi)出現(xiàn)瘤栓為瘤栓發(fā)生率（A1/A2 組），門靜脈內(nèi)癌栓縮小或消失（B1/B2 組、C1/C2 組）為有效，癌栓無明顯縮小或有所增大為無效。隨訪3～48 月，平均18.5 月，分別統(tǒng)計(jì)治療后2～12 周癌栓治療有效率（完全消失+明顯縮小率）及累計(jì)0.5 年、1 年、2 年、3 年肝癌復(fù)發(fā)率及生存率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料用均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差（±s），組間比較采用t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料表示為率，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier 法計(jì)算累計(jì)生存率及復(fù)發(fā)率，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后并發(fā)癥 術(shù)后所有的病例均出現(xiàn)不同程度的發(fā)熱（37.5～38.5℃），無需降溫處理，持續(xù)1～7d 恢復(fù)正常；大部分病例傷口輕微疼痛，1～3d 后自行緩解；未見皮膚燙傷、肝包膜下出血、門靜脈破裂出血、膽瘺等并發(fā)癥。觀察組1 例微波消融術(shù)后1 周高熱不退，超聲提示多發(fā)肝膿腫，遂于插管引流1 周后痊愈。組間并發(fā)癥比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 癌栓治療有效率、肝癌復(fù)發(fā)率及生存率 觀察組（B1、C1 組）治療后2～12 周癌栓治療有效率均高于對(duì)照組（B2、C2 組）；隨訪3～48 月，A1 組瘤栓發(fā)生率明顯低于A2 組，觀察組（A1、B1、C1）生存率明顯高于對(duì)照組（A2、B2、C2 組），組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組（A1、B1、C1 組）0.5 年、1 年、2 年、3 年復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組（A2、B2、C2 組），組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1～3。

表1 A1、A2 兩組癌栓發(fā)生率、肝癌復(fù)發(fā)率及生存率比較［例（%）］

表2 B1、B2 兩組癌栓縮小率、肝癌復(fù)發(fā)率及生存率比較［例（%）］

表3 C1、C2 兩組癌栓縮小率、肝癌復(fù)發(fā)率及生存率比較［例（%）］

3 討論

早期肝癌PVTT 發(fā)生率約12.5%～39.7%，中晚期約34%～62.2%，中位生存期只有2.7～4.0 個(gè)月，而無PVTT的患者中位生存率為24.2 個(gè)月［3，4］。肝癌肝硬化結(jié)節(jié)及腫瘤結(jié)節(jié)壓迫肝小葉中央靜脈閉塞使含癌細(xì)胞的輸出血向門靜脈逆流，門靜脈中間粗兩頭細(xì)的特點(diǎn)及紅細(xì)胞變形能力減弱、聚集性升高血液所攜帶的癌細(xì)胞容易從血管軸心向血管壁遷移是PVTT 形成的主要機(jī)制［5，6］。而肝內(nèi)正常淋巴循環(huán)受阻，肝臟微循環(huán)瘀滯，腫瘤周邊的癌細(xì)胞及子灶突破包膜向外浸潤(rùn)生長(zhǎng)侵犯血管壁較薄的門靜脈分支增加并加重了門靜脈癌栓的形成，是肝癌惡性生物學(xué)行為的集中體現(xiàn)及腫瘤局部播散與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的啟動(dòng)點(diǎn)［7］，是肝內(nèi)轉(zhuǎn)移和根治性治療后復(fù)發(fā)的關(guān)鍵因素之一。肝癌最初多為肝內(nèi)播散轉(zhuǎn)移，以侵犯門靜脈及分支并形成瘤栓，脫落后在肝內(nèi)引起多發(fā)性轉(zhuǎn)移灶，與門靜脈高壓、腹水、食管胃底靜脈破裂出血和肝功能衰竭密切相關(guān)［8］。Shi J 等［9］根據(jù)癌栓的發(fā)展程度將癌栓分為Ⅰ～Ⅳ型，且分型越高，越接近門靜脈主干，自然病程越短，預(yù)后越差。

肝癌PVTT 的治療是非常復(fù)雜且存在很大爭(zhēng)議，國(guó)內(nèi)外有許多學(xué)者［10-12］對(duì)這類患者采取了積極的綜合治療，均取得較好的療效。外科是一種比較積極的治療手段，常見治療方式是在切除肝臟腫瘤時(shí)切除帶癌栓的門靜脈或門靜脈切開取栓，主要目標(biāo)是阻止門靜脈高壓的加重和食管胃底靜脈破裂出血，提高短期生存率。肝癌并PVTT 外科切除的中位生存時(shí)間約為6～14個(gè)月，1～2 級(jí)分支或主干PVTT 肝癌患者外科肝切除后的5 年生存率僅為12%［10］。并且其遠(yuǎn)期療效不理想，原因是外科手術(shù)取栓難以達(dá)到完全徹底，殘留的癌栓和微小的栓子導(dǎo)致肝內(nèi)播散和復(fù)發(fā)，并且有出血、肝功能不全或衰竭、癌栓再形成等并發(fā)癥。經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞（TACE）是應(yīng)用最廣泛的姑息性治療方法［13，14］，但是對(duì)于PVTT 的肝癌患者部分學(xué)者認(rèn)為是禁忌證，因?yàn)榇嬖谌毖愿螇乃赖臐撛陲L(fēng)險(xiǎn)，而部分學(xué)者認(rèn)為如果肝儲(chǔ)備功能良好并有側(cè)支循環(huán)形成的PVTT 患者行TACE 治療室安全的，其中位生存時(shí)間3.8～9.5 個(gè)月，3 年生存期能夠達(dá)到26%。Zhang F J 等［15］報(bào)道10 例經(jīng)外科切除、TACE、微波消融以及PEI 等綜合治療效果不佳的PVTT 患者，在CT 介導(dǎo)下PVTT 內(nèi)植入125I 粒子，隨訪4 個(gè)月，4 例完全緩解，5 例部分緩解，1 例患者癌栓穩(wěn)定。由于Ⅲ/Ⅳ型PVTT，瘤栓范圍大以至于無法進(jìn)行門靜脈灌注，微波消融結(jié)合門靜脈癌栓植入125I 粒子有望成為提高PVTT 療效的突破點(diǎn)。而ACE 聯(lián)合TIPS治療肝癌并發(fā)門靜脈高壓具有較好的治療效果療效，同時(shí)能夠改善其肝功能和標(biāo)志性指標(biāo)水平，降低各類并發(fā)癥發(fā)生率，提高其術(shù)后遠(yuǎn)期生存率［16，17］。

超聲引導(dǎo)下行門靜脈癌栓穿刺直接注入無水酒精，可使腫瘤細(xì)胞脫水、代謝受阻而發(fā)生變性壞死，同時(shí)也破壞了癌栓的供血血管，加速癌栓壞死。有學(xué)者比較了肝移植、TACE、肝切除加瘤栓切除、肝切除加瘤栓切除再加經(jīng)門靜脈輔助化療以及保守治療肝癌合并PVTT，結(jié)果顯示，肝切除加瘤栓切除再加經(jīng)門靜脈輔助化療是肝癌合并PVTT 最安全有效的治療方法，其中位生存時(shí)間為16 個(gè)月，1 年和3 年的累計(jì)存活率分別為70%和20%［18］。趙威武等［19］小柴胡湯聯(lián)合微波消融并門靜脈灌注治療原發(fā)性肝癌，提高了微波消融并門靜脈灌注的療效，改善了患者生存質(zhì)量。而在門靜脈灌注化療治療原發(fā)性肝癌及門靜脈癌栓效果觀察中發(fā)微波消融結(jié)合門靜脈灌注化療AFP 轉(zhuǎn)陰率、癌栓縮小率及癌栓復(fù)發(fā)率均高于對(duì)照組［20］。在本研究中，分別對(duì)無癌栓肝癌、進(jìn)展期肝癌不完全梗阻及進(jìn)展期肝癌完全梗阻患者分組行肝癌微波消融加門靜脈灌注化療，結(jié)果無癌栓肝癌患者觀察組治療后6、12、24、36 個(gè)月生存率明顯高于對(duì)照組，復(fù)發(fā)率、門靜脈癌栓發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，說明門靜脈灌注對(duì)門靜脈癌栓形成具有良好的預(yù)防作用；而進(jìn)展期肝癌不完全梗阻及完全梗阻患者觀察組治療后6、12、24、36 個(gè)月生存率、癌栓有效率明顯高于對(duì)照組。說明本聯(lián)合治療方案對(duì)中晚期肝癌有明顯的遠(yuǎn)近療效，對(duì)預(yù)防肝癌轉(zhuǎn)移、延遲復(fù)發(fā)及改善預(yù)后有肯定意義。

門靜脈血供在腫瘤生長(zhǎng)的重要性和肝癌細(xì)胞對(duì)門靜脈系統(tǒng)的易侵入性是進(jìn)行門靜脈穿刺化療的理論依據(jù)。超聲介入可經(jīng)皮將藥物直接注入門靜脈的血管內(nèi)，使門靜脈短時(shí)間內(nèi)達(dá)到較高的藥物濃度，對(duì)門靜脈系統(tǒng)癌栓及影像學(xué)檢查難以發(fā)現(xiàn)的門靜脈小分支內(nèi)的癌栓有治療作用，同時(shí)大劑量、高濃度藥物分布于腫瘤周邊細(xì)小分支向瘤內(nèi)滲入，抑制腫瘤細(xì)胞的增生，消滅生長(zhǎng)活躍的腫瘤細(xì)胞。而瘤周是腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)最活躍的部位［21］，達(dá)到良好的治療和預(yù)防效果。對(duì)正常肝組織的破壞和全身毒副作用輕，增加了肝內(nèi)藥物濃度，可有效預(yù)防肝內(nèi)新生病灶，提高肝臟的儲(chǔ)備功能，增強(qiáng)機(jī)體局部和全身的免疫功能，有助于消滅潛在的殘癌細(xì)胞，有利于提高中晚期癌的手術(shù)切除率［22，23］。配合微波治療還能進(jìn)一步強(qiáng)化化療藥對(duì)腫瘤組織的殺傷力，符合熱化療的特點(diǎn)［24］，提高微波消融的療效并彌補(bǔ)不足減少了復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

超聲引導(dǎo)精確穿刺及準(zhǔn)確定位是治療成功的關(guān)鍵，肝癌患者門靜脈不同病變（如先天異常、海綿樣變、門靜脈不完全栓塞及完全栓塞等）來尋找它的具體穿刺方法及部位是目前及今后需要解決的問題。對(duì)于門靜脈主干因癌栓完全閉塞尚未形成側(cè)支循環(huán)的患者，灌注化療因門靜脈血液逆流無法進(jìn)行，可行門靜脈右支或左支穿刺灌注。如本研究將PTC 針穿入癌栓內(nèi)，注入部分藥液略向后退再注入，待瘤栓內(nèi)均注射到后將剩余藥液全部注入無瘤栓的門靜脈內(nèi)，癌栓治療有效率達(dá)40%。手術(shù)中給予患者的化療藥物的計(jì)量、種類、藥物的時(shí)辰化用藥及對(duì)癌細(xì)胞生長(zhǎng)的不同時(shí)期的特殊化和個(gè)體化用藥是當(dāng)下急需解決的問題。掌握對(duì)癌細(xì)胞生長(zhǎng)的不同時(shí)期的用藥特點(diǎn)，找到可進(jìn)行互補(bǔ)治療的相關(guān)藥物，通過聯(lián)合用藥發(fā)揮藥物對(duì)癌細(xì)胞的協(xié)同治療作用。本灌注使用傳統(tǒng)的MAF 聯(lián)合化療方案（MMC、多柔比星、5-FU），優(yōu)點(diǎn)在于聯(lián)合用藥有協(xié)同抗癌作用，主要毒副作用不重疊，具有高效后低毒副作用特點(diǎn)，并減少了腫瘤多藥耐藥現(xiàn)象?？捎行缦诤竽蜔峄蚴艽碳ぬ幱谠錾钴S狀態(tài)的腫瘤細(xì)胞，二者結(jié)合作用互補(bǔ)，提高了療效。依肝癌時(shí)辰化療特點(diǎn)［25］，選擇化療藥物（如5-FU）早上灌注活性達(dá)到高峰，以提高腫瘤組織的敏感性及藥物抗瘤作用。而含奧沙利鉑（OXA）方案系統(tǒng)化療治療亞洲晚期HCC 安全有效［26］，患者耐受性良好且不良反應(yīng)易于控制。多靶點(diǎn)、多激酶抑制劑索拉菲尼具有較好的療效和安全性，顯示出延長(zhǎng)晚期原發(fā)性肝癌生存時(shí)間的趨勢(shì)［26］。故門靜脈化療方案有待進(jìn)一步改進(jìn)與補(bǔ)充。

總之，超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮門靜脈穿刺灌注化療，對(duì)門靜脈癌栓的預(yù)防與治療效果顯著，操作簡(jiǎn)單，安全性高，具有一定的參考應(yīng)用價(jià)值。