洪峰，馬琳，徐慧芳，褚丹丹，劉偉，2*，陳寧

1.北京中醫(yī)藥大學(xué) 管理學(xué)院，北京 100029；2.北京中醫(yī)藥大學(xué) 成果轉(zhuǎn)化中心，北京 100029；3.北京北中資產(chǎn)管理有限公司，北京 100102

中醫(yī)藥是中華民族的偉大創(chuàng)造和寶貴財(cái)富，具有獨(dú)特的防病治病優(yōu)勢，為中華民族的繁衍昌盛做出了重要貢獻(xiàn)。黨的十八大以來，黨和國家高度重視中醫(yī)藥發(fā)展，陸續(xù)出臺了一系列政策指導(dǎo)中醫(yī)藥工作，并明確將中藥新藥創(chuàng)制作為中醫(yī)藥發(fā)展的重要任務(wù)之一。近年來，國家不斷出臺政策改革新藥審評審批體系，以鼓勵(lì)新藥研發(fā)創(chuàng)新，中藥新藥研發(fā)工作的科學(xué)性和規(guī)范性也因此不斷提升[1]。2020年12 月，國家藥品監(jiān)督管理局印發(fā)《關(guān)于促進(jìn)中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的實(shí)施意見》，提出要健全符合中藥特點(diǎn)的審評審批體系，著力推動中藥新藥研發(fā)[2]。但2015 年后的中藥新藥臨床試驗(yàn)申請和上市申請的受理量均出現(xiàn)大幅回落，且長期處于歷史低位，中藥新藥研發(fā)明顯受到政策影響[3]。為了提高中藥新藥研發(fā)質(zhì)量及申報(bào)批準(zhǔn)率，許多專家學(xué)者從多方面對中藥新藥研發(fā)的影響因素開展了廣泛研究，但現(xiàn)有研究主要關(guān)注中藥新藥研發(fā)過程中的藥學(xué)研究、制劑工藝研制和臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)等環(huán)節(jié)存在的影響因素[4-6]，或基于中藥新藥注冊申請及審批情況分析中藥新藥注冊申請獲批的影響因素[7-8]，目前尚無研究利用定量模型實(shí)證分析中藥新藥注冊申請批準(zhǔn)率的影響因素。而新藥臨床試驗(yàn)申請（IND）作為連接新藥研發(fā)與上市注冊的中間關(guān)鍵環(huán)節(jié)，其受理量最大、也最能反映中藥新藥研發(fā)的整體情況[3]。Logistic回歸模型的優(yōu)勢是可以定量分析自變量和因變量之間的依存關(guān)系，回歸結(jié)果具有更明確的解釋意義，但缺陷在于其應(yīng)用的前提條件較嚴(yán)格。因此，為使各影響因素與中藥IND 批準(zhǔn)情況的相關(guān)性得以明確的定量解釋，本文運(yùn)用二分類Logistic 回歸模型，選取2008—2019 年（《藥品注冊管理辦法》2007 版施行期間）中藥IND 申報(bào)的相關(guān)數(shù)據(jù)，定量分析中藥IND 批準(zhǔn)情況的影響因素，旨在為中藥新藥的政策制定及研發(fā)實(shí)踐提供相應(yīng)的建議。

1 數(shù)據(jù)來源及研究方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

根據(jù)《藥品注冊管理法》2007 版的規(guī)定：注冊分類1～6 的品種為新藥，注冊分類7、8 按新藥申請程序申報(bào)。因此，本文的研究對象為2008—2019 年注冊分類1～8的中藥IND。基礎(chǔ)數(shù)據(jù)主要來源于國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）官方網(wǎng)站公開的受理品種目錄、臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫及年度藥品審評報(bào)告，同時(shí)通過藥智網(wǎng)、申報(bào)主體官網(wǎng)等平臺進(jìn)一步檢索收集相關(guān)信息。此次檢索共收集到774 件中藥IND，其中156件無明確審評結(jié)論，26件注冊分類不明確，13 件為企業(yè)撤回及審評程序終止等未經(jīng)審評情況，最終篩選出符合條件的中藥IND共579件。

1.2 研究方法

本文采用Excel 2019 軟件對所收集的中藥IND數(shù)據(jù)進(jìn)行初步篩選并建立數(shù)據(jù)庫后，利用SAS 8.2軟件進(jìn)行分析。采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行單因素分析，二分類Logistic回歸模型分析各影響因素的作用。

1.3 數(shù)據(jù)說明

基于現(xiàn)有研究成果，納入模型的影響因素變量包括政策效應(yīng)、中醫(yī)藥行業(yè)技術(shù)水平、制劑劑型、注冊分類、申報(bào)單位類型、聯(lián)合申報(bào)情況及申報(bào)地區(qū)7 個(gè)變量，審評結(jié)果分為批準(zhǔn)及不批準(zhǔn)兩類。其中因原國家食品藥品監(jiān)督管理總局在2015 年7 月針對藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)真實(shí)性和規(guī)范性等問題發(fā)布了《關(guān)于開展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》，同年8 月，國務(wù)院出臺了《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》，這2 項(xiàng)政策文件均對中藥新藥申報(bào)產(chǎn)生了明顯的影響[9]，因此，政策效應(yīng)以2015 年作為時(shí)間節(jié)點(diǎn)，分析中藥新藥審評審批政策變化的影響。假設(shè)中醫(yī)藥行業(yè)進(jìn)步率為固定值且保持持續(xù)增長，用1～12分別代表2008—2019年的中醫(yī)藥行業(yè)技術(shù)水平；制劑類型分為3 類，包括普通口服制劑、黏膜給藥和外用制劑、注射劑及其他；注冊分類共8 類，按照注冊類型1～8分類；申請單位類型以第一單位計(jì)，共分為3類，分別為企業(yè)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、高校及科研院所；聯(lián)合申報(bào)情況依據(jù)申報(bào)單位的數(shù)量確定，申報(bào)單位為2 家及以上即計(jì)為聯(lián)合申報(bào)；申報(bào)地區(qū)按照各省市在統(tǒng)計(jì)期內(nèi)的中藥IND申報(bào)量分為3類，用以反映地區(qū)中藥新藥研發(fā)的活躍度，第一類包括江蘇、廣東和北京等申報(bào)量不少于20 件的地區(qū)，第二類包括河北、安徽和湖北等申報(bào)量不少于10 件的地區(qū)，第三類包括貴州、內(nèi)蒙古和重慶等申報(bào)量低于10 件的地區(qū)。此外，部分中藥IND 詳細(xì)數(shù)據(jù)難以獲得，故可能存在極個(gè)別的數(shù)據(jù)遺漏。

2 結(jié)果

2.1 數(shù)據(jù)基本情況

此次納入研究的579 件中藥IND 申報(bào)中，批準(zhǔn)件數(shù)338件（58.38%），未批準(zhǔn)件數(shù)241件（41.62%）；2015年以前申報(bào)件數(shù)506件（87.39%），2015 年以后申報(bào)件數(shù)73 件（12.61%）；3 種劑型的申報(bào)情況，普通口服制劑451件（77.89%），黏膜給藥和外用制劑77 件（13.30%），注射劑及其他51 件（8.82%）；注冊分類1～8 類的申報(bào)量分別為19 件（3.28%）、2 件（0.35%）、1 件（0.17%）、3 件（0.52%）、48 件（8.29%）、426 件（73.58%）、9 件（1.55%）和71 件（12.26%）；申報(bào)單位類型情況，第一申報(bào)單位類型為企業(yè)的419件（72.37%），醫(yī)療機(jī)構(gòu)的34 件（5.87%），高校及科研院所的126 件（21.76%）；聯(lián)合申報(bào)161 件（27.81%），非聯(lián)合申報(bào)418 件（72.19%）；按地區(qū)分類，第一類地區(qū)415件（71.68%），第二類地區(qū)118 件（20.38%），第三類地區(qū)46件（7.94%）。各年度具體申報(bào)數(shù)及批準(zhǔn)率見圖1。可發(fā)現(xiàn)2008—2019 年中藥IND 批準(zhǔn)率呈現(xiàn)明顯的上升趨勢，同時(shí)申報(bào)數(shù)量呈現(xiàn)明顯的下降趨勢，2017 年起受臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可制的影響，連續(xù)3 年維持100%批準(zhǔn)率，但申報(bào)數(shù)及獲批數(shù)卻處于歷史最低水平。

圖1 2008—2019年中藥IND申報(bào)數(shù)及批準(zhǔn)率

2.2 單因素分析結(jié)果

單因素分析結(jié)果見表1。結(jié)果表明不同特征中藥IND 的批準(zhǔn)情況不同。隨著中醫(yī)藥行業(yè)技術(shù)水平的提高，中藥IND 批準(zhǔn)率也將隨之上升；聯(lián)合申報(bào)將提高中藥IND 獲批可能性；不同政策效應(yīng)、制劑劑型、注冊分類、申報(bào)單位類型及申報(bào)地區(qū)的中藥IND 批準(zhǔn)情況均不同；P值均小于0.001，這表明差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 2008—2019年中藥IND批準(zhǔn)情況單因素分析

2.3 多因素分析結(jié)果

模型將批準(zhǔn)情況分為不批準(zhǔn)和批準(zhǔn)兩類，并分別賦值0 和1，建立二分類Logistic 回歸模型，運(yùn)行結(jié)果見表2。結(jié)果表明在P＜0.05 的情況下，除申報(bào)地區(qū)這一影響因素以外，政策效應(yīng)、行業(yè)技術(shù)水平、制劑劑型、注冊分類、申報(bào)單位類型、聯(lián)合申報(bào)情況等因素均對中藥IND 批準(zhǔn)情況產(chǎn)生影響。中藥新藥審評審批受2015 年后政策變化的影響，中藥IND批準(zhǔn)率明顯上升；中醫(yī)藥行業(yè)技術(shù)水平的提升將提高中藥IND 批準(zhǔn)率；黏膜給藥和外用制劑獲批概率最大，其次是普通口服制劑，注射劑及其他獲批概率最低；中藥IND申報(bào)量前3的注冊類型中，獲批難度從高至低依次為第五類、第六類和第一類；醫(yī)療機(jī)構(gòu)的中藥IND獲批概率最高，其次為企業(yè)申報(bào)，最低為高校及科研院所申報(bào)；聯(lián)合申報(bào)比非聯(lián)合申報(bào)的獲批率更高。優(yōu)勢比（OR）即某自變量發(fā)生時(shí)“申報(bào)獲得批準(zhǔn)”發(fā)生的概率與“申報(bào)未獲得批準(zhǔn)”發(fā)生的概率之比。以政策效應(yīng)為例，在其他條件均保持均衡的條件下，2015 年后的政策變動對中藥IND 獲批的影響是參考類別（政策未變動）的18.929倍。

表2 2008—2019年中藥IND批準(zhǔn)情況二分類Logistic回歸分析

3 討論

3.1 中藥新藥申報(bào)批準(zhǔn)率明顯受政策影響

實(shí)證研究結(jié)果顯示，國家相關(guān)管理政策的變化對中藥新藥的批準(zhǔn)情況具有明顯的影響，其有政策效應(yīng)相對無政策效應(yīng)的OR 值高達(dá)18.929。這說明2015 年后的中藥新藥審評審批政策趨嚴(yán)的確明顯提高了中藥新藥申報(bào)的科學(xué)性及規(guī)范性，中藥IND 批準(zhǔn)率也隨之明顯提升，但同時(shí)需注意的是2015 年后的中藥新藥申報(bào)量卻長期處于歷史低位，中藥IND實(shí)際獲批量較之前反而出現(xiàn)了明顯的下降。這說明2008—2019 年中藥新藥審評審批政策的收緊雖然提高了中藥新藥申報(bào)的質(zhì)量，但是否能有效地促進(jìn)了中藥新藥研發(fā)還有待觀察。

3.2 中醫(yī)藥行業(yè)技術(shù)水平及聯(lián)合申報(bào)是批準(zhǔn)率的顯著影響因素

研究假設(shè)中醫(yī)藥行業(yè)技術(shù)水平保持固定的增長，實(shí)證研究結(jié)果顯示，行業(yè)技術(shù)水平的OR 值為1.225，即在2008—2019 年，中醫(yī)藥行業(yè)技術(shù)水平提升對于中藥IND 批準(zhǔn)率具有明顯的正向作用，中醫(yī)藥行業(yè)技術(shù)水平越高越有利于中藥IND 的獲批，實(shí)際情況也顯示，中藥IND 批準(zhǔn)率隨時(shí)間增長而不斷提高。此外，聯(lián)合申報(bào)較于非聯(lián)合申報(bào)，其OR值為1.901，即申報(bào)主體為多單位情況時(shí)中藥IND的獲批概率也將更高。原因在于多單位聯(lián)合申報(bào)意味著中藥新藥研發(fā)項(xiàng)目能夠獲得更多的人、財(cái)、物等資源的持續(xù)穩(wěn)定投入，中藥新藥申報(bào)的質(zhì)量將得到明顯的提高，其獲批率相應(yīng)也更高。例如，作為中藥新藥研發(fā)領(lǐng)域的龍頭企業(yè)，江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司統(tǒng)計(jì)期內(nèi)的中藥IND 數(shù)量高達(dá)16 件，其聯(lián)合申報(bào)數(shù)為6 件且獲批率為100%，聯(lián)合申報(bào)批準(zhǔn)率遠(yuǎn)高于非聯(lián)合申報(bào)。

3.3 不同劑型、注冊分類及申報(bào)主體的批準(zhǔn)情況存在差異

中藥新藥劑型對中藥IND的批準(zhǔn)情況產(chǎn)生影響，主要的原因在于：一是中藥新藥臨床試驗(yàn)的不良反應(yīng)與劑型密切相關(guān)，其中最易發(fā)生不良反應(yīng)的是注射劑[10]；二是不同劑型的中藥新藥研發(fā)難度有區(qū)別，注射劑的藥學(xué)研究更難符合審評標(biāo)準(zhǔn)，制劑工藝也最為復(fù)雜和不可控，導(dǎo)致其獲批概率也更低。統(tǒng)計(jì)期內(nèi)不同劑型的中藥IND 實(shí)際批準(zhǔn)率從高至低依次為普通口服制劑（59.87%）、黏膜給藥和外用制劑（10.64%）和注射劑及其他（4.43%），這與研究結(jié)果相符合。中藥新藥注冊分類的不同，審評時(shí)對于臨床試驗(yàn)的要求也是不一致的，這導(dǎo)致不同注冊分類的中藥IND 批準(zhǔn)情況存在差異[11]。這也提示各創(chuàng)新主體在從事新藥研發(fā)的過程中，可在保證療效的前提下，綜合考慮劑型及注冊分類的選擇，選取最優(yōu)組合以提高申報(bào)成功率[12]。而針對不同類型申報(bào)主體的實(shí)證研究結(jié)果也與現(xiàn)實(shí)較為吻合[13]，不同申報(bào)主體的中藥IND獲批率由高到低依次為醫(yī)療機(jī)構(gòu)、企業(yè)、高校及科研院所，這說明各類型申報(bào)主體的新藥研發(fā)能力及水平存在差異，醫(yī)療機(jī)構(gòu)在中藥新藥研發(fā)方面具有明顯的優(yōu)勢。

4 對策建議

4.1 完善中藥新藥研發(fā)的政策體系

國家進(jìn)一步修訂、完善中藥新藥審評審批機(jī)制，充分考慮中醫(yī)藥特色發(fā)展需求，堅(jiān)持以臨床價(jià)值為導(dǎo)向，重視“人用經(jīng)驗(yàn)”，并加快系列配套政策的制定，推動相關(guān)辦法的落地實(shí)施；適當(dāng)優(yōu)化中藥新藥評審委員會組成，合理配置委員會的人員結(jié)構(gòu)，提高具備中醫(yī)藥背景專家比例，吸納從事中藥新藥研究、臨床實(shí)踐等工作的各類專家，同時(shí)完善各相關(guān)方的溝通協(xié)調(diào)機(jī)制，推動評審制度在實(shí)踐中不斷完善；建立各級各類中藥新藥研發(fā)的引導(dǎo)政策，激發(fā)創(chuàng)新主體從事中藥新藥研發(fā)的積極性，重點(diǎn)在財(cái)政資金及科研立項(xiàng)等方面制定優(yōu)惠性政策，鼓勵(lì)開展中藥新藥研發(fā)，并加快完善中藥上市后再評價(jià)技術(shù)規(guī)范以推動中藥上市產(chǎn)品優(yōu)化，促使中藥企業(yè)形成技術(shù)創(chuàng)新驅(qū)動發(fā)展的理念。

4.2 提高中醫(yī)藥科技研發(fā)能力和水平

政府在中醫(yī)藥重點(diǎn)領(lǐng)域新增設(shè)一批國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室等高質(zhì)量創(chuàng)新平臺，支撐中醫(yī)藥科學(xué)研究的深入，并基于中醫(yī)藥長期發(fā)展目標(biāo)，設(shè)立支持中醫(yī)藥科技研發(fā)專項(xiàng)基金，為重大科研專項(xiàng)提供持久穩(wěn)定資金來源，加快中醫(yī)藥現(xiàn)代化步伐；中藥企業(yè)要轉(zhuǎn)變發(fā)展思路，合理統(tǒng)籌研發(fā)資金，增加科技研發(fā)的投入，實(shí)現(xiàn)以技術(shù)創(chuàng)新帶動利潤增長，同時(shí)適時(shí)引入社會資本助力產(chǎn)業(yè)發(fā)展，拓寬科技研發(fā)資金來源渠道，加大研發(fā)投入強(qiáng)度；高校及科研院所注重各層級人才培養(yǎng)的協(xié)同推進(jìn)，尤其重視青年人才的培育，搭建更加完備合理的人才梯隊(duì)，建立多學(xué)科、跨部門共同參與的協(xié)同創(chuàng)新體制機(jī)制，提高人才培養(yǎng)質(zhì)量和效率，為中藥新藥研發(fā)提供源源不斷的人才供給。

4.3 強(qiáng)化中醫(yī)藥行業(yè)創(chuàng)新主體的合作

中醫(yī)藥行業(yè)各創(chuàng)新主體優(yōu)勢互補(bǔ)，以各類中醫(yī)藥創(chuàng)新平臺為紐帶，建立新型產(chǎn)學(xué)研合作模式，強(qiáng)化各方的溝通合作機(jī)制，加強(qiáng)優(yōu)質(zhì)科研成果的運(yùn)營管理，推動臨床驗(yàn)方及重大項(xiàng)目成果轉(zhuǎn)化為中藥新藥；基于可持續(xù)發(fā)展目標(biāo)，建立合理的風(fēng)險(xiǎn)共擔(dān)及利益分配機(jī)制，充分調(diào)動各方積極性，暢通中藥新藥研發(fā)路徑；探索構(gòu)建資源共享機(jī)制，匯聚資源形成規(guī)模效應(yīng)，建立創(chuàng)新合作聯(lián)盟開展聯(lián)合攻關(guān)，共同申報(bào)國家重大專項(xiàng)等科技研發(fā)項(xiàng)目支撐中藥新藥研發(fā)。

5 結(jié)語

中藥新藥研發(fā)作為中醫(yī)藥優(yōu)質(zhì)成果快速轉(zhuǎn)化為現(xiàn)實(shí)生產(chǎn)力的重要途徑，也是中醫(yī)藥更好惠及廣大人民群眾的關(guān)鍵。針對中藥新藥研發(fā)現(xiàn)實(shí)中存在的問題，亟需各相關(guān)方多措并舉，合力推動中藥新藥研發(fā)的高質(zhì)量發(fā)展。