蔣玲 汪菊萍 李建輝

耐藥結核病是一項全球公共衛(wèi)生危機，全球兒童耐多藥結核病(multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB)每年發(fā)病人數(shù)約2.5～3.5萬例，其中21%的MDR-TB患兒可能死于MDR-TB[1]。兒童耐藥結核病的危害是巨大的，但我國兒童耐藥結核病治療經(jīng)驗相對缺乏，且部分抗結核藥物限制在兒童中使用。貝達喹啉是近50年來第一個上市的二芳基喹啉類抗結核新藥，其在成人耐藥結核病治療中的良好作用已得到證實，但在兒童人群使用含貝達喹啉治療的經(jīng)驗較少。筆者現(xiàn)將重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心收治的2例兒童準廣泛耐藥結核病患兒使用含貝達喹啉方案的診療過程進行回顧，為廣大臨床醫(yī)師診治該類患兒提供參考。

臨床資料

病例1患兒，女，14歲，體質(zhì)量45 kg，因“發(fā)現(xiàn)右頸部包塊2個月，發(fā)熱1周”，于2020年5月12日收治于重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心普外科?；純河?020年3月10日發(fā)現(xiàn)右頸部1個“蠶豆”大小包塊，質(zhì)韌，無壓痛，可活動，當時無咳嗽、咳痰，無發(fā)熱、盜汗等不適癥狀，于奉節(jié)縣某醫(yī)院給予抗炎治療，包塊進行性增大至“乒乓球”大小，2020年3月 20日行包塊針吸穿刺活檢，2020年3月27日該醫(yī)院組織病理提示慢性肉芽腫性改變伴壞死，組織抗酸染色++，結核分枝桿菌DNA陽性，于2020年4月10日開始給予2H-R-E-Z/4H-R-E(H：異煙肼；R：利福平；E：乙胺丁醇；Z：吡嗪酰胺)抗結核治療，因服用藥物后出現(xiàn)嚴重肝功能損傷，遂停用所有抗結核藥物。入我院前1周(2020年5月5日)，患兒出現(xiàn)高熱，最高體溫達40 ℃，無畏寒、寒顫，無咳嗽、咳痰，無腹脹、腹痛等不適。

入我院查體：患兒生命體征平穩(wěn)，氣管居中，頸靜脈無怒張，右側鎖骨上窩中部區(qū)域可捫及1枚大小約6 cm×5 cm的包塊，質(zhì)軟伴壓痛，局部皮溫升高，皮膚發(fā)紅，有波動感，左側頸部無異常，心肺腹無陽性體征。入院查血常規(guī)：白細胞計數(shù)16.96×109/L(正常范圍：1.8×109/L～6.3×109/L)，中性粒細胞計數(shù)13.97×109/L(正常范圍：3.5×109/L～9.5×109/L)，中性粒細胞比例82.30%(正常范圍：40%～70%)，血紅蛋白94 g/L(正常范圍：115～150 g/L)，血小板569×109/L(正常范圍：125×109/L～350×109/L)，C反應蛋白82.46 mg/L(正常范圍：0～4 mg/L)，其余無明顯異常。頸部增強CT掃描+三維重建提示：右側頦下和頜下淋巴結、右側頸內(nèi)靜脈淋巴結上、中、下及頸后三角淋巴結多發(fā)軟組織密度影，增強后淋巴結可見環(huán)行強化，考慮淋巴結結核可能性大；胸部CT提示雙肺支氣管血管增多增粗，右肺散在斑片、星狀、腺泡結節(jié)密度增高影，部分邊界欠清晰，密度不均，肺結核不除外。2020年5月13日在局部麻醉下行“右頸淋巴結膿腫切開，膿腔清理+引流術”，并將術后淋巴組織送結核分枝桿菌培養(yǎng)和結核分枝桿菌分子藥物敏感性檢測(探針熔解曲線分解法)，2020年5月27日分子藥物敏感性試驗提示對異煙肼和利福平耐藥，2020年6月15日結核快速藥物敏感性試驗提示對異煙肼、利福平、左氧氟沙星、莫西沙星、利福噴丁、對氨基水楊酸鈉耐藥。于2020年6月20日更換抗結核方案為Lzd-Cs-Am-Pto-Z(Lzd：利奈唑胺；Cs：環(huán)絲氨酸；Am：阿米卡星注射液；Pto：丙硫異煙胺)抗結核治療，治療2周后體溫下降后出院。

2020年6月23日，患兒再次出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，體溫37.8 ℃，伴腹脹，于重慶市某兒童醫(yī)院行全腹CT掃描，提示腹腔結核伴腸梗阻可能。全脊柱MRI提示椎體結核伴膿腫形成，于2020年6月25日入住我院耐藥結核三科。入院查體：右頸部見手術瘢痕，局部皮膚缺損，近中線有竇道形成，引流條見少許黃色分泌物，心肺無陽性體征，腹部膨隆，腹壁緊張，無壓痛、反跳痛及肌緊張，移動性濁音陰性，腸鳴音降低，全脊柱無明顯壓痛。心電圖提示：竇性心律，T波改變，高頻心電圖正常，計算矯正后的QT間期(以下簡稱“QTcF”)為422 ms。

圖1～4 病例1，女，15歲。圖1～2為2020年5月31日頸部增強CT+胸部CT掃描，顯示右側頦下和頜下淋巴結組，右側頸內(nèi)靜脈淋巴結上、中、下及頸后三角淋巴結組可見多發(fā)軟組織密度影，增強掃描后可見環(huán)形強化。胸部CT見右肺上葉斑片狀陰影，右側胸膜粘連。圖3～4為2022年5月2日頸部增強CT+胸部CT掃描，顯示右側頦下和頜下淋巴結組，右側頸內(nèi)靜脈淋巴結上、中、下及頸后三角淋巴結組軟組織密度影較前明顯縮小。胸部CT提示右肺斑片陰影基本吸收，右側胸膜未見明顯粘連

診斷：(1)頸部淋巴結結核，右側，分泌物培養(yǎng)陽性，準廣泛耐藥，初治伴膿腫竇道形成；(2)腹腔結核，腸梗阻；(3)盆腔結核；(4)繼發(fā)性肺結核，右肺，涂陰，培養(yǎng)未回，初治；(5)脊柱結核伴膿腫形成。

患兒準廣泛耐藥結核病診斷明確，于2020年6月29日經(jīng)全院專家討論后制定抗結核治療方案為6 Bqd-Am-Lzd-Cfz-Cs-Pto-Z/18 Lzd-Cfz-Cs-Pto-Z(Bqd：貝達喹啉；Cfz:氯法齊明)。藥物用法用量：前2周貝達喹啉400 mg/次，1次/d；2周后200 mg/次，3次/周；利奈唑胺600 mg/次，1次/d；氯法齊明100 mg/次，1次/d；環(huán)絲氨酸250 mg/次，2次/d；阿米卡星400 mg/次，肌肉注射，1次/d；丙硫異煙胺200 mg/次，3次/d；吡嗪酰胺500 mg/次，3次/d。因既往患兒出現(xiàn)肝功能損傷，故予以雙環(huán)醇50 mg，3次/d保肝治療，同時給予營養(yǎng)支持及對癥治療。

為監(jiān)測使用貝達喹啉期間的安全性，每周復查心電圖并根據(jù)Fridericia公式計算QTcF。治療7 d的QTcF為483 ms，因無心悸和胸悶不適，查血電解質(zhì)無異常，繼續(xù)采用原方案治療。治療14 d的QTcF為467 ms，按照療程將貝達喹啉改為200 mg/次，3次/周，繼續(xù)觀察。治療28 d的QTcF為484 ms。治療35 d的QTcF為515 ms，因QTcF>500 ms，停用貝達喹啉，其余藥物未做調(diào)整，繼續(xù)每周復查心電圖。停用貝達喹啉3周后再次復查心電圖，QTcF<450 ms，再次加用貝達喹啉200 mg/次，3次/周。治療第10周再次出現(xiàn)QTcF>500 ms，患兒仍無心悸和胸悶等不適，再次停用貝達喹啉，因治療期間出現(xiàn)2次QTcF>500 ms，貝達喹啉共使用7周，其余藥物全程使用至療程結束。

效果評價：治療3周患兒體溫恢復正常，腹脹癥狀好轉(zhuǎn)；治療12周復查頸部CT和胸部CT，提示雙側頜下淋巴結組、右側頸內(nèi)靜脈淋巴結上、中、下及頸后三角淋巴結較前縮?。恍夭緾T提示右肺較前稍有吸收；全脊柱MRI提示全脊柱椎體及周圍膿腫吸收。治療25周復查胸腹部CT，提示雙肺病灶減少，腹腔病變及淋巴結均減少。治療80周復查頸部+胸腹部CT，提示胸部病灶基本吸收，頸部淋巴結進行性縮小，盆腹腔積液吸收，腹腔及盆腔淋巴結無增大，腹腔壁未見增厚；全脊柱MRI未見明顯異常。目前患兒仍處于隨訪中。

病例2患兒，女，12歲，體質(zhì)量35 kg，有肺結核密切接觸史，因“咳嗽、咳痰，發(fā)熱1個月，喘累4 d”，于2020年7月10日入住重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心結核五科?；純喝朐呵?個月無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽和咳痰，痰為黃色黏痰，伴發(fā)熱，體溫39.2 ℃，伴夜間盜汗，病情進展出現(xiàn)活動后喘累，到當?shù)蒯t(yī)院行胸部X線攝片(簡稱“胸片”)檢查，提示左肺斑片狀陰影，查痰抗酸桿菌涂片陽性(++)，行氣管鏡檢查提示：氣管結節(jié)狀突起，表面見白色壞死物覆蓋，黏膜充血明顯，左主支氣管至左下葉基底段黏膜充血明顯，管腔見較多黃色分泌物，左主支氣管狹窄。

我院診斷：(1)氣管、左主支氣管、左下葉支氣管炎癥浸潤，潰瘍壞死、瘢痕狹窄型結核，涂陽，培養(yǎng)未回，初治；(2)繼發(fā)性肺結核，左肺，涂陽，培養(yǎng)未回，初治；(3)低蛋白血癥。

我院制定抗結核治療方案為4H-R-E-Z/6H-R-E，異煙肼局部霧化治療，用法用量：異煙肼0.3 g/次，1次/d；利福平0.45 g/次，1次/d；乙胺丁醇0.75 g/次，1次/d；吡嗪酰胺0.5 g/次，3次/d；異煙肼注射液0.1 g/次，霧化治療，2次/d。2020年7月23日，行1次壞死組織及肉芽組織氬氣刀燒灼治療。2020年7月27日，出現(xiàn)抗結核藥物性肝損傷，停用抗結核藥物，給予護肝對癥治療。2020年7月29日起，患兒持續(xù)高熱，復查胸部CT，提示肺部病灶明顯增多，按照重癥結核病調(diào)整抗結核治療方案為H-Rft-Lzd-Am-E(Rft：利福噴丁)治療，用法用量：異煙肼0.3 g/次，1次/d；利福噴丁0.45 g/次，2次/周；利奈唑胺0.6 g/次，1次/d；阿米卡星0.4 g/次，肌肉注射，1次/d；乙胺丁醇0.75 g/次，1次/d；異煙肼0.1 g+阿米卡星0.2 g霧化治療，2次/d?；純喝猿手械蜔?，喘累癥狀無明顯好轉(zhuǎn)，繼續(xù)住院治療。

2020年9月3日，結核快速藥物敏感性試驗提示患兒對異煙肼、利福平、鏈霉素、利福噴丁、左氧氟沙星、阿米卡星、力克菲蒺、對氨基水楊酸鈉耐藥。診斷：(1)氣管、左主支氣管、左下葉支氣管混合型結核，涂陽，培陽，準廣泛耐藥，初治，干酪性肺炎；(2)繼發(fā)性肺結核，雙肺，涂陽，培陽，準廣泛耐藥，初治；(3)抗結核藥物性肝損傷。于2020年9月7日轉(zhuǎn)至結核三科。

圖5～10 病例2，女，12歲。圖5～6為2020年7月11日胸部CT掃描，顯示雙側胸廓對稱，雙肺可見斑片、結節(jié)狀密度增高影，左肺可見空洞及支氣管擴張形成，考慮為肺結核；圖7～8為2020年9月14日胸部CT掃描，顯示縱隔向左偏移，左肺體積較前縮小。雙肺散在片狀、斑片狀、星狀、網(wǎng)格狀、絮狀密度增高影，可見空洞及支氣管擴張形成，雙肺病灶較2020年7月11日明顯增多；圖9～10為2022年5月2日胸部CT掃描，提示左側胸廓塌陷，左肺體積縮小，縱隔向左偏移，雙肺散在片狀、斑片狀、結節(jié)狀、網(wǎng)格狀密度增高影，可見空洞及支氣管擴張形成。左主支氣管及上下葉支氣管明顯狹窄，右肺病灶較2020年9月14日明顯吸收好轉(zhuǎn)

入科后完善心電圖檢查，提示竇性心動過速、QTcF為442 ms，2020年9月18日經(jīng)全院專家討論后制定抗結核方案：6 Bqd-Lfx-Lzd-Cfz-Cs-Z-Cm/18 Lfx-Lzd-Cfz-Cs-Z。藥物用法用量：貝達喹啉，第1～2周400 mg/次，1次/d，第3～24周 200 mg/次，3次/周；利奈唑胺600 mg/次，1次/d；氯法齊明100 mg/次，1次/d；環(huán)絲氨酸250 mg/次，2次/d；卷曲霉素注射液750 mg/次，肌肉注射，1次/d；丙硫異煙胺200 mg/次，3次/d；吡嗪酰胺500 mg/次，3次/d。

治療7 d復查心電圖QTcF為479 ms，治療14 d復查心電圖QTcF為496 ms，按照貝達喹啉療程更改為200 mg/次，3次/周，并每周監(jiān)測心電圖，QTcF波動在450 ms

效果評價：治療4周后，咳嗽、喘累癥狀較前減輕，體溫下降至正常，查痰抗酸桿菌涂片陽性(+)，痰BACTEC MGIT 960結核分枝桿菌液體培養(yǎng)陽性，再次完善結核快速藥物敏感性檢測，復查胸部CT，提示右肺下葉部分病灶吸收，左肺病灶明顯增多，左側少許胸腔積液，左側5%氣胸；治療6周體溫恢復正常，活動后仍感喘累不適，無心悸和胸悶等不適癥狀，查痰抗酸桿菌涂片陽性(+)，治療11周痰抗酸桿菌涂片轉(zhuǎn)為陰性，BACTEC MGIT 960結核分枝桿菌液體培養(yǎng)陰性，復查胸部CT，提示雙肺下葉病灶進行性增多，左側出現(xiàn)新增液氣胸，給予吸氧抗感染治療；治療20周后咳嗽好轉(zhuǎn)，活動后喘累明顯減輕，復查胸部CT，提示左側液氣胸吸收，雙肺病灶較前吸收好轉(zhuǎn)；規(guī)范抗結核治療18個月，患兒無咳嗽、咳痰、喘累、氣促、胸悶、氣短、發(fā)熱、盜汗等不適癥狀，復查胸部CT，提示雙肺病灶吸收好轉(zhuǎn)，左肺毀損腔形成。復查纖維支氣管鏡提示氣管輕度瘢痕狹窄，左主支氣管重度瘢痕狹窄，纖維支氣管鏡灌洗物結核分枝桿菌培養(yǎng)陰性。繼續(xù)隨訪患兒至24個月，以進一步評估治療效果。

討 論

兒童結核病的發(fā)病率影響未來成人結核病患者的數(shù)量，重視兒童結核病對疾病控制具有重要意義[2]。近10年來，我國兒童耐藥水平逐年升高，兒童結核病總體耐藥率由14.7%升高到27.5%，耐多藥率由1.3%升高到15.4%[3]。兒童患者作為特殊群體，其最佳用藥方案、療程、劑量和藥物耐受性及藥代動力學等相關研究少，部分診斷和治療新藥研究也將兒童排除在外[4]，使得耐藥結核病患兒的診斷和治療管理變得復雜，不確定性增加。

兒童耐藥結核病按發(fā)病部位以肺部多見，常表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、咳痰，該2例患兒均合并肺結核，且都以發(fā)熱為主要臨床表現(xiàn)。耐藥結核分枝桿菌容易通過血行和淋巴循環(huán)等途徑播散到肺外，兒童肺外結核以結核性腦膜炎、支氣管結核、淋巴結結核較為常見[5]，血行播散可累及多組淋巴結，最多見于頸部、腋下、腹股溝及頜下淋巴結[6]，病例1以頸部淋巴結腫大為首發(fā)癥狀，病理提示干酪性壞死，病情進展出現(xiàn)腹腔淋巴結腫大，考慮為耐藥結核分枝桿菌沿淋巴循環(huán)引起全身淋巴結播散，經(jīng)服用含貝達喹啉方案治療后，淋巴結吸收效果明顯。病例2以氣管支氣管結核起病，進一步引起干酪性肺炎，左肺組織液化壞死形成毀損空腔，經(jīng)含貝達喹啉方案治療后痰菌于11周陰轉(zhuǎn)，右肺病灶吸收明顯，總體治療有效。2例準廣泛耐藥結核病患兒均使用含貝達喹啉的抗結核治療方案，均獲得較為良好的轉(zhuǎn)歸。

貝達喹啉是近50年來第一個上市的二芳基喹啉類抗結核新藥[7]，2018年世界衛(wèi)生組織將其列為治療MDR-TB長程治療方案的首選藥物[8]。2020年世界衛(wèi)生組織《整合版結核病指南模塊4：耐藥結核病治療》中推薦在謹慎評估和嚴密監(jiān)測下，貝達喹啉可用于6～17歲MDR-TB/利福平耐藥結核病(RR-TB)患兒的治療，兒童廣泛耐藥結核病使用含貝達喹啉方案效果較為顯著[9]，該2例患兒服用含貝達喹啉的抗結核治療方案后，總體治療有效。服用貝達喹啉最常見的不良事件為QT間期延長，相關研究發(fā)現(xiàn)，約19.2%的耐多藥肺結核患者應用含貝達喹啉方案治療過程中出現(xiàn)QTc值較基線值延長≥60 ms，8.3%的患者同時出現(xiàn)QTcF≥500 ms[10]。本研究報道的2例患兒在使用含貝達喹啉方案治療過程中均出現(xiàn)了QT間期較基線時延長≥60 ms，且均出現(xiàn)了QTcF≥500 ms。病例1在治療第5周出現(xiàn)QTcF≥500 ms，予停用貝達喹啉，待QTcF<450 ms，臨床醫(yī)生充分評估患兒情況后，再次使用貝達喹啉，治療第10周時再次出現(xiàn)QTcF≥500 ms，故最終停用貝達喹啉。病例2在治療第6周時出現(xiàn)QTcF≥500 ms，停用貝達喹啉后，待QTcF<450 ms 后，臨床醫(yī)生充分評估患兒情況后，再次使用貝達喹啉，持續(xù)監(jiān)測心電圖至24周，QTcF均在450～500 ms之間，未再出現(xiàn)QTcF≥500 ms，貝達喹啉使用至24周按療程停用。既往的多項研究建議，使用貝達喹啉應加強心電圖監(jiān)測，當出現(xiàn)QTcF≥500 ms將永久性停用貝達喹啉，本研究報道的2例患兒在嚴密的心電圖監(jiān)測下，當QTcF≥500 ms時停用貝達喹啉，繼續(xù)監(jiān)測心電圖至QTcF<450 ms，充分評估患兒情況后，均再次加用貝達喹啉200 mg/次，3次/周，病例1完成了7周的貝達喹啉治療，病例2完成了24周的貝達喹啉治療。謝莉等[11]研究發(fā)現(xiàn)，心電圖QTcF值的變化規(guī)律與貝達喹啉血藥濃度的變化規(guī)律基本一致。因此，作者建議，使用貝達喹啉出現(xiàn)QTcF≥500 ms，應立即停用并結合心臟功能檢查綜合評估，如確定為貝達喹啉引起，不建議再次試用，否則可出現(xiàn)嚴重不良事件。若綜合評估與貝達喹啉藥物無關，需在有經(jīng)驗的臨床醫(yī)師指導下再次試用貝達喹啉，并密切監(jiān)測心電圖和病情變化。未來可開展以血藥濃度監(jiān)測為基礎的大樣本的安全性研究，為兒童使用貝達喹啉提供更為科學的依據(jù)。

我院收治的2例準廣泛耐藥結核病患兒使用含貝達喹啉抗結核治療方案均獲得了良好的轉(zhuǎn)歸，證實貝達喹啉用于兒童耐藥結核病的有效性，但2例患兒在診療過程中存在一定的缺陷，病例1在治療早期未進行胸腹部和脊柱等結核好發(fā)部位的篩查，患兒治療過程中出現(xiàn)腹部、盆腔和脊柱的結核病進展，未充分評估全身結核感染情況，制定方案欠合理，影響了患兒的療程；病例2在治療早期，無有效抗結核藥物保護下行氣道介入治療，引起結核分枝桿菌肺內(nèi)播散，進一步引起肺毀損，對患兒預后造成不良后果；病例2早期痰菌陽性，但未開展痰分子生物學檢測及耐藥基因檢測，延遲了耐藥肺結核的診斷，耐藥方案的啟動延遲近2個月，一定程度上影響了患兒的治療和肺部的轉(zhuǎn)歸。

因此，筆者建議：(1)對以肺外結核起病的患兒，需完善結核好發(fā)部位的結核篩查，找到結核原發(fā)病灶及播散部位，避免方案制定不合理造成其他部位結核病的進展，影響總體治療。(2)對病原學陽性的患兒早期開展分子藥物敏感性檢測進行耐藥篩查，早期確診耐藥結核病并及時調(diào)整抗結核治療方案，對改善患兒預后有積極的作用，建議兒童耐藥結核病檢測方法可采用與成人相同的檢測方法[12]。(3)對于準廣泛耐藥結核病患兒，充分評估適應證后，早期加入含貝達喹啉的抗結核治療方案，有利于患兒的治療，可獲得良好的治療轉(zhuǎn)歸。(4)使用含貝達喹啉方案治療耐藥結核病的過程中，需加強心電圖的監(jiān)測，若出現(xiàn)QTcF≥500 ms，則立即停用貝達喹啉，同時查找原因，完善電解質(zhì)和甲狀腺功能等檢測，原則上不再試用貝達喹啉，若確定與貝達喹啉無關，當QTcF<450 ms時，在有經(jīng)驗的臨床醫(yī)生密切觀察下可再次加用貝達喹啉在背景方案中。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻蔣玲：數(shù)據(jù)采集、論文撰寫和修改；汪菊萍：患者管理、診療，采集數(shù)據(jù)；李建輝：采集數(shù)據(jù)