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        端粒酶相關(guān)蛋白1在宮頸鱗狀上皮病變中的表達(dá)*

        2022-07-05 09:45:16馮俊明李明松
        重慶醫(yī)學(xué) 2022年12期

        陳 娟,馮俊明,李明松,雷 雪,黃 鄂

        (重慶市璧山區(qū)人民醫(yī)院病理科 402760)

        端粒酶是一種具有反轉(zhuǎn)錄酶活性的核糖核蛋白,由人端粒酶RNA組分(human telomeric RNA component,hTERC)、人端粒酶反轉(zhuǎn)錄酶(human telomeric reverse transcriptase,hTERT)及端粒酶相關(guān)蛋白 (telomeraseassociated protein,TP)3部分亞基構(gòu)成[1-2]。該三組分可調(diào)節(jié)端粒酶活性,其中任一組分發(fā)生改變便會(huì)影響端粒酶活性[2-3]。研究證明,在正常人體組織中端粒酶活性受到抑制,在惡性腫瘤中卻被激活。而端粒酶的活化直接影響細(xì)胞的分裂、增殖,端粒酶活性的增強(qiáng)可使細(xì)胞獲得無限增殖能力,最終導(dǎo)致細(xì)胞的病變,乃至癌變[3-4]?,F(xiàn)已有文獻(xiàn)報(bào)道,端粒酶活性的增強(qiáng)會(huì)加快肺癌[5-6]、腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤[7-9]及胰腺癌[10]的發(fā)展,并提示一個(gè)不理想的預(yù)后。

        宮頸癌是常見的婦科惡性腫瘤之一,現(xiàn)已有文獻(xiàn)報(bào)道宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展與hTERC及hTERT的激活呈正相關(guān),宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變級別越高,其活性越強(qiáng)[11-12]。而端粒酶相關(guān)蛋白(TP1)在宮頸鱗狀上皮病變的作用尚少見相關(guān)研究。本研究旨在探索TP1在不同級別宮頸鱗狀上皮病變中(慢性宮頸炎、低級別鱗狀上皮內(nèi)病變及高級別鱗狀上皮內(nèi)病變)的表達(dá)情況及其與端粒酶活性的關(guān)系,探討其在宮頸鱗狀上皮病變中的可能作用及臨床意義。

        1 資料與方法

        1.1 一般資料

        采用回顧性研究的方法,收集2019年1-12月在本院行宮頸活檢的100例女性患者為研究對象,年齡22~77歲,平均(43.26±10.09)歲。以組織病理檢查結(jié)果為標(biāo)準(zhǔn)將其分為3組:慢性宮頸炎組29例、低級別鱗狀上皮內(nèi)病變組34例、高級別鱗狀上皮內(nèi)病變組37例,對3組患者的組織活檢標(biāo)本進(jìn)行TP1免疫組織化學(xué)染色及端粒酶活性檢測。納入標(biāo)準(zhǔn):在本院已行宮頸組織活檢,且活檢組織標(biāo)本最大徑≥2 mm;排除標(biāo)準(zhǔn):宮頸活檢組織標(biāo)本最大徑<2 mm或富含大量黏液的活檢標(biāo)本。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核并通過(2019-KY-07)。

        1.2 方法

        1.2.1TP1免疫組織化學(xué)染色

        TP1免疫組織化學(xué)試劑一抗購自美國Santa Cruz公司,濃度為1.0 mg/μL,無核水稀釋到10 ng/μL,采用SP免疫組織化學(xué)染色法,通用型二抗購自福州邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司。操作步驟嚴(yán)格按說明書執(zhí)行。結(jié)果判讀:TP1陽性表達(dá)于核漿,棕色顆粒狀。無陽性細(xì)胞判為-,陽性細(xì)胞數(shù)≤25%判為+,陽性細(xì)胞數(shù)>25%~50%判為++,陽性細(xì)胞數(shù)>50%陽性為+++。細(xì)胞陽性率=20個(gè)高倍鏡下(400倍)陽性細(xì)胞數(shù)/20個(gè)高倍鏡下細(xì)胞總數(shù)×100%。

        1.2.2端粒酶活性檢測

        端粒重復(fù)序列擴(kuò)增-ELISA(TRAP-PCR-ELISA)檢測3組標(biāo)本中端粒酶活性,試劑盒購自美國Bochringer mannheim公司,按說明書操作。測定波長450 nm(A450)和630 nm(A630)處吸光度值,吸光度差值(△A)=A450-A630,△A值代表細(xì)胞端粒酶活性。陽性對照由試劑盒提供,陰性對照為端粒酶提取物加1 mg/L RNaseA,37 ℃孵育20 min。

        1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

        2 結(jié) 果

        2.1 TP1在宮頸鱗狀上皮病變中的陽性率比較

        不同組別宮頸鱗狀上皮病變的TP1陽性率比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=30.328,P<0.001);兩兩比較顯示,低級別鱗狀上皮內(nèi)病變組及高級別鱗狀上皮內(nèi)病變組TP1陽性率均高于慢性宮頸炎組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=10.343,P校正=0.002;χ2=34.545,P校正<0.001);低級別鱗狀上皮內(nèi)病變組與高級別鱗狀上皮內(nèi)病變組TP1陽性率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.870,P校正=0.085),見表1。

        表1 TP1在宮頸鱗狀上皮病變不同組別中的表達(dá)情況

        2.2 TP1與宮頸鱗狀上皮病變級別的相關(guān)性

        慢性宮頸炎組TP1-,低級別鱗狀上皮內(nèi)病變組TP1+,高級別鱗狀上皮內(nèi)病變組TP1++~+++。TP1的表達(dá)與宮頸鱗狀上皮病變級別呈正相關(guān)(Kendall′s tau-b=0.773,P<0.001),隨著宮頸鱗狀上皮病變級別的增高,TP1表達(dá)增強(qiáng),見圖1。

        A:慢性宮頸炎組(-);B:低級別鱗狀上皮內(nèi)病變組(+);C:高級別鱗狀上皮內(nèi)病變組(++~+++)。

        2.3 端粒酶活性檢測結(jié)果

        端粒酶活性在陽性對照為1.37±0.04,陰性對照為0.06±0.01,在慢性宮頸炎組(0.36±0.04)、低級別鱗狀上皮內(nèi)病變組(1.02±0.07)及高級別鱗狀上皮內(nèi)病變組(1.75±0.05)逐漸增強(qiáng),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=10.863,P<0.05)。

        2.4 TP1的表達(dá)強(qiáng)度與端粒酶活性的相關(guān)性

        TP1表達(dá)-、+、++、+++對應(yīng)的端粒酶活性分別為0.12±0.03、0.90±0.03、1.36±0.04、1.79±0.12,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(H=10.992,P=0.028),TP1表達(dá)強(qiáng)度增強(qiáng)對應(yīng)的端粒酶活性逐漸增強(qiáng)。

        3 討 論

        宮頸癌是婦科常見惡性腫瘤,發(fā)病主要與高危型人乳頭瘤病毒(HPV)持續(xù)感染有關(guān),目前通過宮頸癌篩查基本可以做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。雖然現(xiàn)在臨床上已有宮頸癌疫苗,但仍有少部分HPV高危型感染患者病情發(fā)展迅速,或發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)到了宮頸癌晚期,其原因目前尚不清楚。有文獻(xiàn)報(bào)道,端粒酶hTERC及hTERT兩組分被激活,使端粒酶活性增加,從而進(jìn)一步增強(qiáng)高危型HPV在宮頸病變中的致瘤作用[13],其可能機(jī)制為端粒酶活性增加,參與調(diào)節(jié)酪氨酸蛋白酶信號傳遞,激活HPVE6/E7癌基因,有助于在潛伏期將HPVE6/E7癌基因整合到宿主端粒中,并能有效抑制抑癌基因P53及視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(RB)腫瘤抑制蛋白的活性,細(xì)胞周期失去調(diào)控從而抑制細(xì)胞凋亡,使高危型HPV病毒能在宿主中持續(xù)存活,從而導(dǎo)致宮頸鱗狀上皮病變[14],進(jìn)一步加快癌變過程。

        端粒酶協(xié)同蛋白TP1作為端粒酶三組分之一,在腫瘤細(xì)胞形成過程中的作用尚缺乏文獻(xiàn)報(bào)道。趙瑞皎等[15]發(fā)現(xiàn),TP1在卵巢惡性漿液性上皮性腫瘤中的表達(dá)強(qiáng)于良性漿液性上皮性腫瘤,而與端粒酶活性無相關(guān)性,提示TP1可能通過某未知的途徑促進(jìn)了腫瘤的發(fā)展。而在KATZENELLENBOGEN[16]的研究中發(fā)現(xiàn),HPVE6可以通過多重機(jī)制使端粒酶活性增加,如通過抑制Maz及鋅指轉(zhuǎn)錄因子Sp1的活性,從而使TP1表達(dá)上調(diào),加快了宮頸鱗狀上皮病變的進(jìn)一步發(fā)展。在本研究中,低級別鱗狀上皮內(nèi)病變組及高級別鱗狀上皮內(nèi)病變組TP1陽性率均明顯高于慢性宮頸炎組,而低級別鱗狀上皮內(nèi)病變組及高級別鱗狀上皮內(nèi)病變組TP1陽性率無明顯差異,同樣提示TP1可能通過某種途徑參與了HPV的感染途徑,而主要可能在HPV持續(xù)感染、DNA整合過程起著重要的作用[14]。TP1的表達(dá)與宮頸鱗狀上皮病變級別呈正相關(guān),隨著宮頸鱗狀上皮病變級別的增高而表達(dá)增強(qiáng),提示TP1在宮頸鱗狀上皮癌變過程中起著促進(jìn)作用。

        在本研究中發(fā)現(xiàn),端粒酶活性信號在慢性宮頸炎組、低級別鱗狀上皮內(nèi)病變組及高級別鱗狀上皮內(nèi)病變組是逐漸增強(qiáng)的,并且TP1的表達(dá)與端粒酶活性呈正相關(guān),提示TP1高表達(dá)可能增強(qiáng)了端粒酶的活性,從而促進(jìn)或加快了宮頸鱗狀上皮病變進(jìn)一步發(fā)展,異型增生,乃至癌變。

        綜上所述,TP1隨著宮頸鱗狀上皮病變級別的增高而表達(dá)上調(diào),且與端粒酶活性存在正相關(guān)性,提示TP1高表達(dá)可能增強(qiáng)了端粒酶的活性,從而促進(jìn)宮頸鱗狀上皮病變進(jìn)一步發(fā)展,甚至永生化、癌變,但TP1可否作為宮頸鱗狀上皮病變判斷級別及預(yù)后的一個(gè)指標(biāo)還需進(jìn)一步探索和實(shí)驗(yàn)證明。

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