張蓮紅，彭經(jīng)華，曹家駒

（江西省九江市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，九江 332000）

急性缺血性腦卒中是最常見(jiàn)的卒中類型，占我國(guó)腦卒中的69.6%～70.8%； 且住院急性缺血性腦卒中患者發(fā)病后3 個(gè)月時(shí)病死率為9%～9.6%，致死/殘疾率為34.5%～37.1%[1]。 指南建議，如患者符合靜脈溶栓和血管內(nèi)機(jī)械取栓指征， 應(yīng)該先接受阿替普酶靜脈溶栓治療[1-2]，因此靜脈溶栓是血管再通的首選方法。 然而，仍有部分患者行溶栓治療后病情進(jìn)一步加重加重。

炎癥反應(yīng)引起了越來(lái)越多的關(guān)注， 許多研究證實(shí)， 炎癥反應(yīng)在缺血性腦卒中的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中起著重要的作用[3-5]。 研究發(fā)現(xiàn)，入院時(shí)NLR水平與急性缺血性腦卒中短期預(yù)后相關(guān)[6-7]。 一項(xiàng)有關(guān)急性缺血性腦卒中患者溶栓后早期神經(jīng)功能預(yù)后與NLR、PLR 的關(guān)系研究，顯示早期神經(jīng)功能惡化組NLR 和PLR 值水平高于沒(méi)有早期神經(jīng)功能惡化組和早期神經(jīng)功能恢復(fù)組[8]。 本研究探討溶栓前及溶栓后NLR 與PLR 對(duì)急性缺血性腦卒中患者溶栓后短期預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 連續(xù)收集2017 年1 月至2021 年5月我院神經(jīng)內(nèi)科住院治療符合標(biāo)準(zhǔn)的患者。 納入標(biāo)準(zhǔn)： 符合 《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》的診斷標(biāo)準(zhǔn)；發(fā)病后4.5 h 內(nèi)行靜脈溶栓（rt-PA）治療；患者或家屬同意并簽署知情同意書。 排除標(biāo)準(zhǔn)： 發(fā)病前1 周內(nèi)有明確感染病史或溶栓后24 h 內(nèi)存在感染證據(jù)；復(fù)發(fā)性腦梗死患者，發(fā)病前mRS 評(píng)分＞2 分；腫瘤患者；服用抗炎及免疫抑制劑等藥物。 共147 名符合標(biāo)準(zhǔn)的患者， 根據(jù)改良Rankin 量表 （mRS） 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)， 分為預(yù)后良好組（mRS 評(píng)分0～2 分）和預(yù)后不良組（mRS 評(píng)分3～6分）。 預(yù)后良好組共79 例，男54 例，女25 例，年齡31～92 歲，平均年齡63.8 歲。 預(yù)后不良組共68 例，男43 例，女25 例，年齡39～87 歲，平均年齡68.3歲。

1.2 收集患者的一般資料（年齡、性別）、腦血管危險(xiǎn)因素（高血壓、糖尿病、血脂異常、房顫、冠心病、風(fēng)濕性心臟病、腦卒中史、吸煙、飲酒）和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)，及溶栓前NIHSS 評(píng)分等。 實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)包括入院時(shí)NLR、PLR 和溶栓后24 小時(shí)內(nèi)采集靜脈血收集NLR、PLR。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。 計(jì)量資料采用t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；用logistic 多元回歸模型分析與急性缺血性腦卒中患者溶栓后短期預(yù)后相關(guān)危險(xiǎn)因素；應(yīng)用ROC 曲線分析溶栓前和溶栓后NLR、PLR對(duì)不良預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值， 采用曲線下面積（Area Under the Receiver Operating Characteristic Curve，AUC）值評(píng)估并比較溶栓前和溶栓后NLR、PLR 預(yù)測(cè)不良預(yù)后的價(jià)值。 所有檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料及治療前神經(jīng)功能缺損 預(yù)后良好組與預(yù)后不良組基線資料比較見(jiàn)表1。兩組之間年齡、高脂血癥、房顫、風(fēng)濕性心臟病、溶栓前NIHSS 評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 2 組患者基線資料比較(±s)

表1 2 組患者基線資料比較(±s)

基本信息 預(yù)后良好組 預(yù)后不良組 P 值年齡（歲）性別（男/女）吸煙飲酒高血壓病糖尿病高脂血癥房顫冠心病風(fēng)濕性心臟病既往腦梗死史既往TIA 史溶栓前NIHSS 評(píng)分63.8±12.6 54/25 28 18 54 20 19 17 68.3±12.3 43/25 27 12 48 19 29 30 8 1 1 0 3 9 7 1 1 5 7.22±5.06 14.61±7.23 0.032 0.601 0.612 0.539 0.858 0.852 0.022 0.004 0.611 0.025 0.639 0.472 0.000

2.2 影響急性缺血性腦卒中患者溶栓后短期預(yù)后的多因素Logistic 回歸分析 多因素Logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)，溶栓前NIHSS 評(píng)分（P=0.000）、高脂血癥（P=0.012）是不良預(yù)后發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（均P＜0.05）。

2.3 溶栓前后NLR、PLR 比較 表2 顯示， 預(yù)后良好組和預(yù)后不良組的溶栓前NLR 中位數(shù)分別為（3.68±2.51）、（5.22±3.03），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；預(yù)后良好組和預(yù)后不良組的溶栓后NLR 中位數(shù)分別為（3.79±2.10）、（7.05±3.68），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。預(yù)后良好組和預(yù)后不良組的溶栓前PLR 中位數(shù)分別為 （130.30±47.22）、（154.07±51.87），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；預(yù)后良好組和預(yù)后不良組的溶栓后PLR 中位數(shù)分別為（139.16±41.82）、（187.95±54.96），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 2 組患者溶栓前后NLR、PLR 比較(±s)

表2 2 組患者溶栓前后NLR、PLR 比較(±s)

組別 預(yù)后良好組 預(yù)后不良組 P 值溶栓前NLR溶栓后NLR溶栓前PLR溶栓后PLR 3.68±2.51 3.79±2.10 130.30±47.22 139.16±41.82 5.22±3.03 7.05±3.68 154.07±51.87 187.95±54.96 0.001 0.004 0.000 0.000

2.4 溶栓前和溶栓后NLR、PLR 對(duì)不良預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值 圖1 顯示，ROC AUC（95%CI）分別為溶栓前NLR 0.685（0.599～0.772）、溶栓后NLR 0.807（0.734～0.879）、溶栓前PLR 0.632（0.543～0.721）、溶栓后PLR 0.795（0.724～0.866）。 溶栓后NLR 預(yù)測(cè)患者不良預(yù)后的AUC 高于溶栓前NLR，溶栓后PLR 預(yù)測(cè)患者不良預(yù)后的AUC 高于溶栓前PLR，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

圖1 溶栓前和溶栓后NLR、PLR 對(duì)不良預(yù)后的ROC 曲線

3 討論

急性缺血性腦卒中行阿替普酶靜脈溶栓患者中，仍有部分靜脈溶栓患者預(yù)后不良。 因此，探討AIS 患者溶栓后神經(jīng)系統(tǒng)惡化的危險(xiǎn)因素及預(yù)測(cè)指標(biāo)具有重要意義。 已有多種已知因素如高齡、糖尿病、發(fā)病時(shí)間窗較長(zhǎng)、就診時(shí)基線NIHSS 評(píng)分較高等均可影響急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓后的臨床結(jié)局。 鐘華勝等[9]研究發(fā)現(xiàn)，高血壓史、糖尿病史、發(fā)病至溶栓時(shí)間過(guò)長(zhǎng)、溶栓前NIHSS 過(guò)高為影響靜脈溶栓早期療效的主要因素。 本研究Logistic 回歸分析顯示， 溶栓前NIHSS 評(píng)分 （P=0.000）、高脂血癥（P=0.012）是不良預(yù)后發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（均P＜0.05），表明高脂血癥、溶栓前NIHSS 評(píng)分可能與溶栓后短期不良預(yù)后發(fā)生是獨(dú)立相關(guān)的。

炎癥反應(yīng)參與缺血性事件發(fā)生的全部過(guò)程，并造成血管內(nèi)皮損傷。 白細(xì)胞在炎癥介質(zhì)招募下，在缺血的腦組織內(nèi)浸潤(rùn)并聚集，直接損害腦組織；內(nèi)皮因子的激活及炎癥因子的釋放， 直接損壞血管內(nèi)皮，導(dǎo)致血管收縮，進(jìn)一步加重組織缺血、缺氧、壞死。 炎癥反應(yīng)在急性缺血性腦卒中的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起著重要的作用。 缺血腦損傷后，中性粒細(xì)胞是最早遷移到缺血區(qū)域的炎癥細(xì)胞， 分泌炎癥介質(zhì)，導(dǎo)致對(duì)缺血區(qū)域的損害加重[10]；通過(guò)不同的機(jī)制，如與血小板或凝血因子相互作用、蛋白酶的釋放，可誘導(dǎo)血栓形成[11]。 血小板可以促進(jìn)免疫介質(zhì)的分泌和釋放， 通過(guò)對(duì)白細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞作用來(lái)分泌血管黏附因子、趨化因子等，可以介導(dǎo)單核細(xì)胞的黏附及遷移， 共同引起機(jī)體血管的病變[12]。 Gary 等[13]研究顯示，血小板計(jì)數(shù)增加可能導(dǎo)致血液黏度升高并促進(jìn)炎癥，此外，也發(fā)現(xiàn)其與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成有關(guān)。 而淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的增加可能與全身炎性反應(yīng)存在著負(fù)性關(guān)系[14]。 然而，NLR、PLR 可以提供更豐富的信息， 在預(yù)測(cè)急性缺血性腦卒中患者不良預(yù)后發(fā)揮的更大作用[6,8,15]。

有學(xué)者研究表明，NLR 與缺血性腦卒中靜脈溶栓患者的預(yù)后有關(guān)[8,16]。研究顯示，NLR 是接受靜脈溶栓或血管內(nèi)中風(fēng)治療的AIS 患者90 天預(yù)后不良的預(yù)測(cè)因子[15,17]。一項(xiàng)薈萃分析表明，在再灌注治療的AIS 患者中，NLR 水平的升高與癥狀性顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化、3 個(gè)月時(shí)不良預(yù)后和3 個(gè)月時(shí)死亡率呈正相關(guān)[18]。一項(xiàng)研究表明中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)在腦梗死后隨時(shí)間變化[19]，說(shuō)明在急性腦梗死發(fā)生后不同時(shí)間段NLR、PLR 值不同。 國(guó)內(nèi)郭志良等[20]研究顯示溶栓后NLR 在預(yù)測(cè)患者預(yù)后較溶栓前NLR 臨床意義更大。本研究中，預(yù)后不良組患者溶栓前NLR、溶栓后NLR 水平顯著高于預(yù)后良好組，且溶栓后NLR 預(yù)測(cè)患者不良預(yù)后的AUC 高于溶栓前NLR，提示溶栓后NLR 預(yù)測(cè)患者不良預(yù)后的價(jià)值較溶栓前NLR 更大，與上述結(jié)果一致。

近年來(lái)，血小板與淋巴細(xì)胞比值（PLR）作為一種新型的炎性標(biāo)記物， 有研究報(bào)道PLR 高表達(dá)與心血管事件的不良預(yù)后有關(guān)[21]。 陶利等[22]研究表明， 低淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)與高血小板計(jì)數(shù)會(huì)推動(dòng)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)一步發(fā)展。 PLR 可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生及發(fā)展， 且動(dòng)脈粥樣硬化被認(rèn)為是缺血性腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 已有研究表明，外周血PLR 與心絞痛、 心肌梗死等疾病的預(yù)后有著密切關(guān)系[8,23]。 本研究結(jié)果顯示預(yù)后不良組患者溶栓前PLR、溶栓后PLR 水平顯著高于預(yù)后良好組，且溶栓后PLR 預(yù)測(cè)患者不良預(yù)后的AUC 高于溶栓前PLR， 差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義， 可能提示溶栓后PLR 預(yù)測(cè)患者不良預(yù)后的價(jià)值較溶栓前PLR 大?？蔀樵u(píng)估AIS 患者溶栓后神經(jīng)系統(tǒng)惡化的提供一個(gè)預(yù)測(cè)指標(biāo)， 以幫助臨床醫(yī)生評(píng)估這一人群中短期不良預(yù)防的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，溶栓后NLR、PLR 對(duì)急性缺血性腦卒中患者溶栓后短期預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值分別較溶栓前NLR、PLR 大， 說(shuō)明溶栓后NLR 與PLR 或可作為急性缺血性腦卒中患者溶栓后短期預(yù)后的有效預(yù)測(cè)指標(biāo)。 臨床工作中，測(cè)定NLR、PLR 值方法方便、簡(jiǎn)單易行，并且重復(fù)性好、可靠，不需要增加大型的儀器設(shè)備。 在以后的研究中有必要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，且進(jìn)行多中心研究，進(jìn)一步評(píng)估溶栓前及溶栓后NLR 與PLR 對(duì)急性缺血性腦卒中患者溶栓后短期預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。