張坤 謝致遠(yuǎn) 唐超

（河南省開(kāi)封市蘭考縣中醫(yī)院藥械科 蘭考 475300）

肺癌屬于常見(jiàn)惡性腫瘤，發(fā)病率以及死亡率極高，且以非小細(xì)胞型肺癌（Non Small Cell Lung Cancer,NSCLC）為主。肺腺癌作為肺癌常見(jiàn)組織學(xué)類型，是非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系的一種，約占肺癌的50%，多起源于支氣管黏膜上皮及黏液腺，主要臨床表現(xiàn)為咳嗽、咯血等癥狀，且總體生存率較低，需及時(shí)采取有效措施治療[1]。目前治療多以手術(shù)、放療及化療等為主，但手術(shù)創(chuàng)傷較大，放療恢復(fù)效果不佳，且具有較大副作用，化療作為臨床治療肺腺癌的常用方案，易產(chǎn)生耐藥性。但多數(shù)患者在接受化療后易產(chǎn)生癌因性疲乏、嘔吐等不良反應(yīng)，甚至加重咳嗽癥狀，增加了肺腺癌的治療難度。中藥抗腫瘤經(jīng)濟(jì)性好，副作用小，臨床應(yīng)用廣泛。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，肺腺癌屬“肺癆”范疇，多由于正氣虛損，水液失于輸布，濕聚成痰，痰阻經(jīng)脈，故而發(fā)病。尋找天然、高效、低毒的中藥抗癌活性成分成為研究熱點(diǎn)[2]。中藥復(fù)方抗腫瘤機(jī)制的研究也是熱點(diǎn)之一，本研究中所采用的益氣除痰方因具有補(bǔ)氣健脾、除痰通瘀之功效，在臨床其他疾病治療中顯示出顯著的臨床效果[3]?；诖?，本研究探討益氣除痰方加減治療肺腺癌脾虛痰濕證的效果?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理批號(hào)：2021-03-B012）。選取醫(yī)院2018 年1月至2019 年12 月收治的64 例肺腺癌患者為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，各32例。對(duì)照組男20 例，女12 例；年齡47～61 歲，平均（53.43±2.24）歲；疾病類型：原位腺癌13 例，微浸潤(rùn)性腺癌10 例，浸潤(rùn)性腺癌亞型9 例；腫瘤分期：Ⅲb期15 例，Ⅳ期17 例。觀察組男18 例，女14 例；年齡48～60 歲，平均（53.85±2.09）歲；疾病類型：原位腺癌15 例，微浸潤(rùn)性腺癌11 例，浸潤(rùn)性腺癌亞型6例；腫瘤分期：Ⅲb 期19 例，Ⅳ期13 例。兩組一般資料比較，差異顯著（P＞0.05），具有可比性。患者對(duì)本研究?jī)?nèi)容知情并簽署知情同意書(shū)。診斷標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)診斷參照《現(xiàn)代腫瘤學(xué)》[4]中肺腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)；中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《肺癌中醫(yī)證治》[5]中脾虛痰濕證，主癥咳嗽、咳白色痰、疲乏無(wú)力、納呆；次癥氣短喘促、腹脹便溏、胸悶胸痛；舌淡胖、苔白膩、脈濡滑。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；用藥依從性較好；預(yù)計(jì)生存期≥6 個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他呼吸道疾??；肝腎功能不全；嚴(yán)重精神系統(tǒng)疾病。

1.2 治療方法 對(duì)照組于化療第1 天靜脈滴注多西他賽注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字H20020543），75 mg/m2，3 h/次，1 個(gè)周期21 d；于化療第1、3 天緩慢靜脈滴注注射用順鉑（國(guó)藥準(zhǔn)字H37021358），25 mg/m2，1 個(gè)周期21 d，共4 個(gè)周期。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上采用益氣除痰方加減治療。基礎(chǔ)方：黨參30 g、白術(shù)15 g、茯苓25 g、浙貝15 g、杏仁15 g、法半夏15 g、土鱉蟲(chóng)8 g、桃仁10 g、壁虎6 g、僵蠶10 g、地龍10 g、山慈菇15 g、半枝蓮30 g、龍葵30 g、腫節(jié)風(fēng)25 g、全蝎10 g、甘草6 g。隨癥加減：貧血者加山藥30 g、鹿角膠10 g；嘔吐者加竹茹、旋覆花各10 g。每日一劑，水煎取汁300 ml，分早晚服用，隨化療方案治療時(shí)間治療4 個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo) （1）臨床療效：根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST）[6]進(jìn)行評(píng)估。完全緩解（Complete Response,CR），所有目標(biāo)病灶消失，且無(wú)新病灶；部分緩解（Partial Response,PR），基線病灶長(zhǎng)徑總和縮小≥30%；穩(wěn)定（Stable Disease,SD），基線病灶長(zhǎng)徑總和縮小，但少于30%，或有增加，少于20%；進(jìn)展（Progressive Disease,PD），基線病灶長(zhǎng)徑總和增加超過(guò)20%，新病灶出現(xiàn)。疾病控制率=（CR 例數(shù)+PR例數(shù)+SD 例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）中醫(yī)證候評(píng)分：參照《肺癌中醫(yī)證治》評(píng)估兩組患者中醫(yī)癥狀，根據(jù)臨床癥狀嚴(yán)重程度（無(wú)、輕度、中度、重度）記分，主癥記0、2、4、6 分，次癥記0、1、2、3 分；舌脈不正常1分，正常0 分，總分36 分，評(píng)分越高則臨床癥狀越嚴(yán)重。（3）腫瘤標(biāo)志物水平：采集兩組治療前、治療4 個(gè)周期時(shí)清晨空腹靜脈血5 ml，3 000 r/min 離心10 min，采用電化學(xué)發(fā)光免疫法檢測(cè)癌胚抗原（Carcinoembryonic Antigen,CEA）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（Neuro-specific Enolase, NSE）、細(xì)胞角蛋白19 片段（Cytokeratin 19 Fragment, CYFRA21-1）水平。（4）癌因性疲乏評(píng)分：采用Piper 疲乏修訂量表（Revision of the Piper Fatigue Scale,RPFS）[7]判定，包括行為、情感、感覺(jué)、認(rèn)知4 個(gè)維度共22 個(gè)條目，每條計(jì)0～10 分。RPFS 評(píng)分=22 個(gè)條目評(píng)分之和/22，0～3 分為無(wú)疲乏或輕度疲乏，3～6 分為中度疲乏，6～10 分為重度疲乏。（5）毒副反應(yīng)發(fā)生情況：記錄兩組治療期間胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、血小板減少癥、紅斑等毒副反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS24.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料經(jīng)Shapiro-Wilk 正態(tài)分布檢驗(yàn)，正態(tài)分布計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用%表示，采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效對(duì)比 觀察組疾病控制率為93.75%，高于對(duì)照組的75.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效對(duì)比[例（%）]

2.2 兩組中醫(yī)證候評(píng)分對(duì)比 治療前，兩組中醫(yī)證候評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療4個(gè)周期時(shí)，兩組中醫(yī)證候評(píng)分均較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組中醫(yī)證候評(píng)分對(duì)比（分，±s）

表2 兩組中醫(yī)證候評(píng)分對(duì)比（分，±s）

組別 n 治療前 治療4 個(gè)周期 t P觀察組對(duì)照組32 32 12.385 11.233 0.000 0.000 t P 19.78±4.52 20.05±4.58 0.237 0.813 8.75±2.85 10.65±3.24 2.491 0.015

2.3 兩組RPFS 評(píng)分對(duì)比 治療前，兩組RPFS 評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療4 個(gè)周期時(shí)，觀察組RPFS 評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組RPFS 評(píng)分對(duì)比（分，±s）

表3 兩組RPFS 評(píng)分對(duì)比（分，±s）

組別 n 治療前 治療4 個(gè)周期 t P觀察組對(duì)照組32 32 32.599 0.744 0.000 0.460 t P 7.11±0.65 7.20±0.62 0.567 0.573 2.96±0.31 7.08±0.67 31.570 0.000

2.4 兩組腫瘤標(biāo)志物水平對(duì)比 治療前，兩組血清CEA、NSE、CYFRA21-1 水平對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組血清CEA、NSE、CYFRA21-1 水平均較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組腫瘤標(biāo)志物水平對(duì)比（ng/ml，±s）

表4 兩組腫瘤標(biāo)志物水平對(duì)比（ng/ml，±s）

注：與同組治療前對(duì)比，*P＜0.05。

時(shí)間 組別 n CEA NSE CYFRA21-1治療前 觀察組對(duì)照組32 32 t P治療4 個(gè)周期觀察組對(duì)照組32 32 t P 17.26±1.58 17.64±1.60 0.956 0.343 5.91±0.47*10.53±1.16*20.881 0.000 19.61±1.92 19.68±1.90 0.147 0.884 8.02±0.74*12.16±1.35*15.212 0.000 9.85±2.54 9.64±2.50 0.333 0.740 4.38±1.63*6.13±1.82*4.052 0.000

2.5 兩組毒副反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比 觀察組骨髓抑制、血小板減少癥發(fā)生率均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組毒副反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比[例（%）]

3 討論

腫瘤的發(fā)生受到多因素、多環(huán)節(jié)及多階段變化的影響，與細(xì)胞凋亡、周期調(diào)控密切相關(guān)，嚴(yán)重危害人們的生命健康[8]。大部分肺癌屬于非小細(xì)胞肺癌，肺癌治療的傳統(tǒng)手段已進(jìn)入平臺(tái)期，新藥物的出現(xiàn)尤為關(guān)鍵。目前對(duì)于肺癌的治療多以化學(xué)藥物為主，但化學(xué)藥物治療會(huì)對(duì)正常細(xì)胞造成傷害，患者多伴有疲乏癥狀，還可能使患者病情加重，進(jìn)而影響患者生活質(zhì)量及身心健康。隨著中醫(yī)藥研究不斷發(fā)展，中藥也逐漸應(yīng)用在腫瘤治療中，對(duì)患者后期康復(fù)起到重要作用。中醫(yī)藥在腫瘤治療中，具有多成分、多途徑、多靶點(diǎn)、療效佳等優(yōu)勢(shì)。

近年來(lái)，由于肺腺癌在肺癌中的占比逐漸增多，肺腺癌的發(fā)生發(fā)展機(jī)制研究越來(lái)越受到重視。在中醫(yī)藥領(lǐng)域，中藥復(fù)方抗肺腺癌作用機(jī)制研究也越來(lái)越深入。肺腺癌的發(fā)病機(jī)制尚未明確，可能主要與吸煙、大氣污染、慢性肺部疾病、家族遺傳等因素有關(guān)[9]。肺腺癌因其早期無(wú)明顯癥狀，后期缺乏特異性體征，在患者確診時(shí)往往已處于中晚期，需及時(shí)采取化學(xué)藥物治療。但單純的西醫(yī)治療因受不良反應(yīng)與療效不穩(wěn)定等方面的影響，存在一定的局限，因此需積極探究更合理的治療方案。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，肺為主氣之樞，脾為生氣之源，脾為生痰之源，肺為貯痰之器，在肺腺癌的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中，痰凝、氣虛具有重要影響[10～11]?！峨s病源流犀燭》中言：“邪積胸中，阻塞氣道，氣不得通，聚而為痰”。因此，治療肺腺癌應(yīng)以扶正、解毒、除痰、通瘀為主要原則。益氣除痰方是一種中藥湯劑，方中黨參、白術(shù)、茯苓、甘草為君藥，益肺氣、扶正抗腫瘤；山慈菇、半枝蓮、龍葵、腫節(jié)風(fēng)清熱解毒、軟堅(jiān)散結(jié)，浙貝、杏仁、法半夏除痰止咳共為臣藥；佐以桃仁、土鱉蟲(chóng)、壁虎、僵蠶、地龍、全蝎行氣散結(jié)、活血解瘀。全方具有補(bǔ)氣健脾、解毒、除痰、通瘀、扶正抗癌之功效，可調(diào)理全身氣機(jī)，祛邪而不傷正[12～13]。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者經(jīng)過(guò)4 個(gè)周期的治療，觀察組疾病控制率高于對(duì)照組，中醫(yī)證候評(píng)分低于對(duì)照組，血清CEA、NSE、CYFRA21-1 水平也均低于對(duì)照組，提示益氣除痰方加減治療肺腺癌脾虛痰濕證療效確切，能夠降低腫瘤標(biāo)志物水平，抑制腫瘤生長(zhǎng)，提高疾病控制率，改善臨床癥狀。分析原因在于，癌細(xì)胞內(nèi)硫氫化酶較正常細(xì)胞少，水解氫氰酸能力差。而益氣除痰方中杏仁可水解釋放大量氫氰酸，抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)繁殖，影響癌細(xì)胞附著和遷移，發(fā)揮抗腫瘤的作用，有利于提高患者疾病控制率，改善咳嗽、咯血、呼吸困難等臨床癥狀[14]。腫節(jié)風(fēng)全草中含有異白蠟樹(shù)定、琥珀酸、乙酸芳香酯等多種有效成分，對(duì)腫瘤具有明顯的抑制作用，可阻礙腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和繁殖。同時(shí)腫節(jié)風(fēng)中的腫節(jié)風(fēng)黃酮可在一定程度上減少癌細(xì)胞中脫氧核糖核酸含量，干擾癌細(xì)胞對(duì)C-甘氨酸攝取，促使癌細(xì)胞凋亡，進(jìn)而縮小腫瘤體積，提高患者疾病控制率，改善患者咳嗽、疲乏無(wú)力等癥狀[15]。黨參中的黨參多糖具有抗腫瘤活性，且黨參多糖中分離得到的CPS-3、CPS-4 等物質(zhì)對(duì)人體腫瘤細(xì)胞增殖具有抑制作用[16]。而茯苓中的茯苓多糖可通過(guò)提高腫瘤壞死因子水平及殺傷性細(xì)胞活性發(fā)揮抗腫瘤作用，能夠促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖，提高患者機(jī)體免疫力，進(jìn)而降低腫瘤標(biāo)志物水平[17]。

本研究結(jié)果還顯示，治療4 個(gè)周期，觀察組RPFS 評(píng)分高于對(duì)照組，骨髓抑制、血小板減少癥發(fā)生率均低于對(duì)照組，提示益氣除痰方加減治療能夠降低肺腺癌患者化療毒副反應(yīng)發(fā)生率，改善患者癌因性疲乏癥狀。分析原因在于，腫節(jié)風(fēng)能夠增強(qiáng)骨髓巨核系統(tǒng)造血功能，對(duì)抗5-氟尿嘧啶所致血小板減少，從而減輕患者骨髓系統(tǒng)抑制，降低血小板減少癥、骨髓抑制等毒副反應(yīng)發(fā)生率，改善患者癌因性疲乏[18]。黨參中的菊糖能夠提高人體抵抗力，增加患者血液中血紅蛋白與紅細(xì)胞數(shù)量，促進(jìn)患者癥狀改善，減輕癌因性疲乏。

綜上所述，益氣除痰方加減治療肺腺癌脾虛痰濕證療效確切，能夠降低患者腫瘤標(biāo)志物水平，改善患者癌因性疲乏癥狀，具有較好的臨床推廣價(jià)值。