董 平 吳雪平 陳衛(wèi)東

血管鈣化(vascular calcification，VC)是動脈粥樣硬化、高齡、糖尿病、慢性腎臟病等疾病的病理改變結(jié)果。終末期腎臟病血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)患者的血管鈣化發(fā)生率可高達(dá)80%～85%，其鈣化嚴(yán)重程度與心血管并發(fā)癥及高病死率相關(guān)[1～3]。越來越多的研究證實微炎性狀態(tài)在慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)患者體內(nèi)普遍存在，是動脈血管鈣化發(fā)生、發(fā)展的主要機(jī)制。血小板/淋巴細(xì)胞比值(platelet lymphocyte ratio，PLR)、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(neutrophil lymphocyte ratio，NLR)是近年來新提出非特異性復(fù)合炎性指標(biāo)，可較為穩(wěn)定反映機(jī)體炎性狀態(tài)的指標(biāo)。研究表明，PLR、NLR在腦缺血發(fā)作、惡性血管疾病中作為炎性指標(biāo)與疾病的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后關(guān)系密切，而PLR、NLR在MHD患者中血管鈣化相關(guān)研究尚少[4,5]。本研究旨在探討PLR、NLR在MHD患者發(fā)生血管鈣化的臨床應(yīng)用價值，為該類患者早期預(yù)測血管鈣化提供臨床依據(jù)。

資料與方法

1.研究對象：回顧性分析2020年5月～2021年3月在蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腎病科住院并行維持性血液透析治療的114例終末期腎臟病患者的臨床資料，其中男性65例(57.02%)、女性49例(42.98%)，患者年齡27～83 (53.40±13.52)歲，透析齡為5～156個月。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18周歲；②規(guī)律血液透析≥3個月，2～3次/周，每次4h，采用普通肝素抗凝，透析血流量200～250ml/min，透析液流量為500ml/min；③行腹部側(cè)位平片檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有自身免疫性疾病、結(jié)締組織疾病、嚴(yán)重血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤；②近3個月有急、慢性感染者；③肝功能異常；④近3個月內(nèi)有手術(shù)史或外傷史；⑤臨床資料不完整。本研究經(jīng)蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會審批(倫理審批號：2020KY087)。

2.觀察指標(biāo):(1)患者一般資料：收集患者年齡、性別、體重指數(shù)(BMI)、高血壓、糖尿病、冠心病、透析齡(月)。(2)實驗室檢查：收集患者收縮壓、舒張壓、中性粒細(xì)胞計數(shù)、淋巴細(xì)胞計數(shù)、血小板計數(shù)、血紅蛋白(Hb)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)、白蛋白(ALB)、尿酸(UA)、血肌酐(Scr)、血脂總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、血磷、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、甲狀旁腺激素(PTH)、25羥維生素D等，并計算NLR、PLR、校正鈣、鈣磷乘積。(3)腹主動脈鈣化評估及分組：血管鈣化診斷標(biāo)準(zhǔn)：當(dāng)腹主動脈發(fā)生鈣化時，腰椎旁可見縱向線條樣或條形高密度影。根據(jù)腹部側(cè)位平片的結(jié)果分為AAC組與非AAC組。

結(jié) 果

1.兩組間一般臨床資料比較：AAC組較非AAC組患者具有較高的糖尿病、冠心病患病率；其年齡、透析齡水平偏高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組在性別、合并高血壓、BMI方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，詳見表1。

表1 AAC組與非AAC組基線資料比較

2.MHD患者兩組實驗室指標(biāo)比較：AAC組NLR、PLR、C反應(yīng)蛋白高于非ACC組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。收縮壓、舒張壓、ALT、AST、HB等其余生化指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，詳見表2。

表2 AAC組與非AAC組臨床指標(biāo)對比

3.AAC危險因素的Logistic分析：以腹主動脈鈣化的發(fā)生結(jié)局(發(fā)生血管鈣化賦值為1，未發(fā)生血管鈣化賦值為0)為因變量，將年齡、透析齡、糖尿病(有糖尿病病史=1，無糖尿病病史=0)、冠心病史(有冠心病病史=1,無冠心病病史=0)、CRP、NLR、PLR作為自變量進(jìn)行二元Logistic回歸分析。年齡(OR=1.057，95% CI：1.012～1.104，P=0.012)、NLR(OR=1.420，95% CI：1.069～1.885，P=0.015)、PLR(OR=1.007，95% CI：1.001～1.014，P=0.036)是AAC的獨立危險因素，詳見表3。

表3 影響AAC的多因素Logistic分析

4.AAC與各臨床資料的相關(guān)性分析：AAC與年齡、糖尿病、血磷、CRP、PLR、NLR呈正相關(guān)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.005)；PLR與年齡、NLR、CRP呈正相關(guān)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.005)。NLR與年齡、PLR、CRP呈正相關(guān)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.005)，詳見表4。

表4 AAC、NLR及PLR與各臨床資料的相關(guān)性分析

5.NLR、PLR在MHD患者發(fā)生AAC的預(yù)測價值：以NLR和PLR為檢驗變量，有無AAC為狀態(tài)標(biāo)量，繪制ROC曲線示：PLR預(yù)測MHD患者發(fā)生AAC的曲線下面積為0.778(95% CI：0.691～0.864，P<0.001),當(dāng)PLR在114.87時，敏感度和特異性之和最大(敏感度為83%、特異性為66%)；NLR預(yù)測MHD患者發(fā)生AAC的曲線下面積為0.769(95% CI：0.679～0.860，P<0.001)，當(dāng)NLR在3.37時，敏感度和特異性度之和最大(敏感度為80%、特異性為68%)。NLR和PLR曲下面積均>0.7，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，詳見表5、圖1。

圖1 MHD患者NLR、PLR在發(fā)生AAC中的ROC曲線分析

表5 PLR和NLR在腹主動脈鈣化中的ROC曲線分析

討 論

CKD是一個日益嚴(yán)重的公共健康問題，全球患病率約為10%，目前將近550萬人將接受腎臟替代治療，其中主要是血液透析治療[6,7]。MHD患者的病死率在過去10年中有所下降，然而仍然比正常人群的病死率高幾倍[8]。普通腹部側(cè)位平片可以提供有關(guān)慢性腎臟病礦物質(zhì)疾病狀態(tài)，是血管鈣化和心血管風(fēng)險的可能信息，腹主動脈鈣化已被用作MHD患者血管鈣化的指標(biāo)和該類患者動脈粥樣硬化風(fēng)險的新標(biāo)記。

CKD 的慢性炎性狀態(tài)有許多因素共同參與，包括免疫異常、氧化應(yīng)激、慢性和反復(fù)感染和腸道微生物失調(diào)等[9]。微炎性狀態(tài)與冠心病、代謝綜合征、糖尿病、衰老有關(guān)[10]。從老年人和衰老的內(nèi)皮細(xì)胞中分離出的微泡鈣化相關(guān)蛋白水平較高，可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的鈣化[11,12]。CKD 早期已經(jīng)發(fā)現(xiàn)血管壁中促炎和促成骨蛋白表達(dá)上調(diào)以及主動脈中膜鈣化[13]。楊潔等[14]研究顯示，MHD患者AAC發(fā)生率很高，高齡、長透析齡是AAC加重的危險因素。本研究結(jié)果顯示，114例MHD患者AAC的發(fā)生率為61.4%，AAC組患者具有較高的發(fā)病年齡及透析齡，且糖尿病、冠心病患病率均高于非AAC組患者。

MHD人群中的持續(xù)炎癥是對由尿毒癥滯留溶質(zhì)、血液透析過程本身、慢性腎病并發(fā)癥及其治療干預(yù)引起的體內(nèi)平衡失衡的不適應(yīng)反應(yīng)[15]。MHD患者的炎癥可以用幾種標(biāo)志物來測量，如CRP、高敏CRP、白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子α、降鈣素原、白蛋白、鐵蛋白和膽固醇水平[16]。近年來，NLR、PLR作為不同疾病的炎癥標(biāo)志物已逐漸得到了補充[17,18]。對于CKD患者的炎性狀態(tài)其具有更高的穩(wěn)定性、平衡性及代表性[19]。NLR升高表明中性粒細(xì)胞的相對增多，中性粒細(xì)胞是臨床上較為常見的炎性細(xì)胞之一，能發(fā)揮黏附、吞噬及趨化作用，在炎性狀態(tài)其表達(dá)水平升高。針對PLR升高現(xiàn)象，有研究表明在炎性狀態(tài)下，炎性細(xì)胞因子可以調(diào)節(jié)血小板的釋放，以此作為炎性狀態(tài)下血小板數(shù)量減少的快速恢復(fù)機(jī)制[20]。此外，血小板中α顆粒含有細(xì)胞因子，也具有明顯的促炎作用[21]。而淋巴細(xì)胞數(shù)量的減少可能是由于炎性反應(yīng)中高皮質(zhì)醇水平引起的淋巴細(xì)胞凋亡增加和淋巴細(xì)胞生成抑制所致[22,23]。

本研究結(jié)果顯示，AAC組患者CRP水平較非AAC組患者高，表明血管鈣化患者微炎癥情況重于非血管鈣化患者。PLR、NLR作為近年來新提出的復(fù)合炎性指標(biāo)，其在本文的橫斷面研究中發(fā)現(xiàn)，PLR、NLR與CRP呈正相關(guān)， PLR預(yù)測MHD患者發(fā)生AAC的曲線下面積為0.778(最佳截斷值為114.87，敏感度為83%，特異性為66%)；NLR預(yù)測 MHD 患者發(fā)生AAC的曲線下面積為0.769(最佳截斷值為3.37，敏感度為80%，特異性為68%)，提示PLR、NLR與炎性指標(biāo)CRP相關(guān)，對MHD患者AAC發(fā)生有一定的診斷性，但特異性不強(qiáng)，受多種因素的影響，其在預(yù)測MHD患者發(fā)生腹主動脈鈣化方面可能存在一定的局限性，其敏感度和特異性尚需要大規(guī)模的研究。

值得指出的是，本研究中鈣化組患者與非鈣化組患者的血磷、校正鈣、鈣磷乘積、PTH水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這與既往研究不符，考慮原因：(1)未對服用骨化三醇、維生素D類似物藥物情況進(jìn)行統(tǒng)計分析,不排除與藥物的使用有關(guān)。(2)本研究對象為長期規(guī)律透析的患者，注重飲食控制及相關(guān)指標(biāo)的監(jiān)測,可能存在一定的選擇偏倚。(3)不排除與PTH、維生素 D 和血清鈣、磷等多種因素間互相影響的復(fù)雜機(jī)制有關(guān)。釋放以CRP為主的細(xì)胞因子使微炎性狀態(tài)持續(xù)導(dǎo)致終末期腎臟病的患者發(fā)生血管鈣化[24]。但本研究中CRP并不是AAC發(fā)生的獨立危險因素，考慮本研究規(guī)模相對較少，入選病例存在病情偏輕或偏重可能，結(jié)果存在偏倚。

綜上所述，新型炎性指標(biāo)PLR、NLR與傳統(tǒng)炎性指標(biāo)CRP相關(guān)，對MHD患者AAC發(fā)生有一定的診斷性，但特異性不高，可能是受到多種因素的影響，其對透析患者血管鈣化的評估效用受到干擾。