劉 通 蔡 穩(wěn) 馬廣宇 趙文靜

顱腦損傷(traumatic brain injury，TBI)定義為由外力引起的腦功能改變，或存在其他腦部損傷的證據(jù)[1]。目前TBI分型常使用GCS評分來評定，GCS評分≤8分為重型，9～12分為中型，≥13分為輕型。根據(jù)不同國家不同時期的流行病學(xué)資料統(tǒng)計，TBI的發(fā)生率在各種類型的創(chuàng)傷中居于首位，是第二大致死因素和最主要的致殘因素[2]。其中，重型顱腦損傷患者病死率高達40%左右，存活的患者也常遺留下殘疾，存在慢性神經(jīng)功能障礙、認(rèn)知和心理問題[3]。因此，早期評估TBI病情嚴(yán)重程度，并預(yù)測患者的轉(zhuǎn)歸，及時進行分層管理，對改善TBI患者的預(yù)后具有重要臨床意義。既往研究表明，炎性反應(yīng)發(fā)生在TBI發(fā)作后不久，可增強出血性腦損傷。通過釋放細胞毒性介質(zhì)、增加毛細血管通透性和促進血-腦脊液屏障的破壞，神經(jīng)炎癥在腦細胞死亡、血腫擴大、水腫形成和顱內(nèi)壓升高中起著關(guān)鍵作用[4]。而NLR作為一種新的炎癥標(biāo)志物，它結(jié)合了先天免疫和適應(yīng)性免疫的信息，已被證實與多種疾病(如結(jié)直腸癌、乳腺癌、多種顱腦腫瘤、膿毒癥等)的預(yù)后有關(guān)[5～8]。近年來，迷走神經(jīng)被證明具有抗炎作用，被稱為膽堿能抗炎途徑。迷走神經(jīng)的抗炎作用是由巨噬細胞和其他細胞因子產(chǎn)生細胞上存在的α7煙堿型乙酰膽堿受體介導(dǎo)的[9]。本研究將探討sTBI患者28天死亡的影響因素以及NLR聯(lián)合膽堿酯酶對其28天病死率的預(yù)測價值。

對象與方法

1.一般資料：回顧性分析2018年7月～ 2021年4月徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科收治的sTBI患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①明確顱腦損傷病史，入院均行CT檢查明確診斷；②創(chuàng)傷后入院GCS評分≤8分；③從受傷到入ICU時間間隔<24h；④年齡≥18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有腦出血、腦梗死等神經(jīng)系統(tǒng)疾?。虎谌朐呵?周內(nèi)有感染史或者應(yīng)用抗生素；③長期使用類固醇或免疫抑制劑；④既往有血液病或者自身免疫性疾病,以及嚴(yán)重肝臟、腎臟、心臟、肺功能不全；⑤既往有惡性腫瘤、COPD、代謝綜合征；⑥資料不全，28天內(nèi)隨訪失敗。本研究經(jīng)徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會審批。

2.資料收集：收集患者性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、受傷原因、入院時的生命體征以及GCS評分；入院24h內(nèi)的中性粒細胞計數(shù)、淋巴細胞計數(shù)、NLR、膽堿酯酶等實驗室指標(biāo)(如有多次指標(biāo)，選用第1次)，28天生存狀況。

3.分組：根據(jù)28天生存情況將納入患者分為死亡組和存活組。

結(jié) 果

1.一般資料比較：本研究共納入234例患者，其中179例(76.50%)為男性，死亡92例(39.32%)。根據(jù)28天生存活情況比較兩組患者的一般情況，死亡組性別為男性以及瞳孔對光反射消失的比例大于存活組(P<0.05)，詳見表1。

表1 兩組患者的一般資料比較[n(%),M(Q1,Q3)]

2.入院時生命體征及實驗室檢查結(jié)果比較：死亡組患者入院24h內(nèi)的NLR、血肌酐(Scr)、血糖、降鈣素原、乳酸(Lac)等均高于存活組，膽堿酯酶、白蛋白、GCS評分等均小于存活組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),詳見表2。

表2 兩組患者入院時生命體征及實驗室檢查結(jié)果比較

3.患者28天病死率的多因素Logistic回歸分析結(jié)果:根據(jù)單因素Logistic回歸分析結(jié)果，將P<0.10的指標(biāo)納入多因素Logistic回歸模型中，采用逐步回歸法，結(jié)果顯示，入院第1天的NLR值、血肌酐值、血糖、Lac越高，膽堿酯酶水平及入院時GCS評分越低是sTBI患者28天病死率的獨立預(yù)測因素(P均<0.05)，詳見表3、圖1。

表3 多因素Logistic回歸結(jié)果

圖1 各獨立危險因素對28天病死率的影響(森林圖)

4.影響重型TBI患者28天病死率的獨立危險因素的ROC曲線結(jié)果顯示，NLR、Scr、血糖、Lac、膽堿酯酶、GCS評分、NLR聯(lián)合膽堿酯酶均對重型TBI患者28天病死率有一定的預(yù)測價值，ROC曲線下面積(AUC)分別為0.767、0.702、0.745、0.729、0.846、0.824。詳見圖2和表4。NLR與膽堿酯酶聯(lián)合預(yù)測的ROC曲線與兩單一指標(biāo)比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(z值分別為2.193、3.502，P均<0.05)。

圖2 各指標(biāo)對重型TBI患者28天病死率預(yù)測價值的ROC曲線

表4 各指標(biāo)對重型顱腦損傷患者28天病死率的預(yù)測價值

5.Kaplan-Meier生存曲線分析：根據(jù)NLR、膽堿酯酶、NLR聯(lián)合膽堿酯酶聯(lián)合指標(biāo)臨界值將患者分組，以存活 28天為上限，結(jié)果顯示，低于NLR、NLR聯(lián)合膽堿酯酶的臨界值組的患者28天存活率明顯比高于臨界值組高，且生存期更長(P均<0.05)，高于膽堿酯酶臨界值組的患者28天存活率明顯比低于臨界值組高，且生存期更長(P均<0.05)，詳見圖3、表5。

表5 根據(jù)不同指標(biāo)預(yù)測臨界值分組的重型顱腦損傷患者28天存活情況[n(%), M(Q1,Q3)]

圖3 根據(jù)不同指標(biāo)預(yù)測臨界值分組的重型顱腦損傷患者28天Kaplan-Meier生存曲線

討 論

創(chuàng)傷性顱腦損傷是ICU重癥患者死亡的主要原因之一，發(fā)生率和病死率居高不下。Hyder等[10]研究表明，世界各地近60%的TBI是由車禍造成的；約20%～30%是由于跌倒，10%是由于暴力，另外10%是由于其他原因，這與本研究結(jié)果一致。

NLR是一種客觀、有效、低成本、可重復(fù)、并被廣泛檢測的炎性指標(biāo)。在TBI后4h內(nèi)，外周血中性粒細胞計數(shù)將顯著增加，中性粒細胞升高會通過脈絡(luò)叢和腦膜血管迅速滲入大腦[11,12]。中性粒細胞并不總是具有神經(jīng)保護作用，它們具有打破血-腦脊液屏障，促進神經(jīng)元細胞死亡和誘導(dǎo)氧化酶表達增加的潛力，這些都會導(dǎo)致結(jié)局惡化[13]。與中性粒細胞一樣，淋巴細胞在炎性反應(yīng)中也起著關(guān)鍵作用，T淋巴細胞在修復(fù)炎癥組織中發(fā)揮了作用[14]。此外，淋巴細胞是細胞介導(dǎo)的免疫系統(tǒng)中的關(guān)鍵細胞成分，而淋巴細胞減少是受傷后12h內(nèi)發(fā)生腦損傷的跡象[15]。淋巴細胞減少癥與免疫功能下降有關(guān)，患者容易出現(xiàn)發(fā)燒和感染等并發(fā)癥，最終導(dǎo)致不良的臨床結(jié)果。在本研究中，死亡組中性粒細胞計數(shù)、NLR值明顯高于存活組，而淋巴細胞計數(shù)明顯低于存活組，與既往研究一致。

既往實驗證據(jù)表明，迷走神經(jīng)傳出神經(jīng)除了具有調(diào)節(jié)心率、支氣管收縮和胃腸運動等經(jīng)典功能外，還是一種產(chǎn)生TNF(腫瘤壞死因子)和其他促炎性細胞因子的神經(jīng)調(diào)節(jié)器。迷走神經(jīng)傳出神經(jīng)的激活刺激乙酰膽堿的釋放，從而抑制LPS(脂多糖)激活的巨噬細胞產(chǎn)生促炎性細胞因子TNF-α、白細胞介素1(IL-1)、IL-6和IL-18，而不影響抗炎性細胞因子的產(chǎn)生，這種生理和神經(jīng)機制稱為“膽堿能抗炎途徑”[16]。Kox等[17]研究發(fā)現(xiàn)，在TBI患者中觀察到的免疫麻痹可能至少部分是由于迷走神經(jīng)活動增強和膽堿能抗炎途徑的后續(xù)持續(xù)作用所致。Vos等[18]研究表明，那些含有大部分上升膽堿能投射神經(jīng)元的大腦區(qū)域在TBI中尤其脆弱。因此，膽堿酯酶活性降低可能是由于這些神經(jīng)元喪失或功能障礙。本研究中的膽堿酯酶在死亡組和存活組之間也存在明顯差異，死亡組膽堿酯酶水平普遍低于存活組。

本研究結(jié)果顯示，入院時的NLR水平以及膽堿酯酶水平均是sTBI患者28天病死率的獨立預(yù)測因素，ROC曲線下面積分別為0.767、0.711，截斷值分別為14.06、5567U/L。同樣，Siwicka-Gieroba等[19]在144例重型顱腦損傷患者的研究中，得出入院時NLR>15.63是28天病死率的預(yù)測因子，與本研究結(jié)果相似。此外，GCS評分、血肌酐、乳酸、血糖均是sTBI患者28天病死率的獨立預(yù)測因素。而NLR與膽堿酯酶聯(lián)合指標(biāo)作為28天死亡的預(yù)測因子時較兩單一指標(biāo)均高，并且與兩單一指標(biāo)ROC曲線比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。說明NLR與膽堿酯酶具有很好的聯(lián)合效果，分析原因可能是，NLR升高是中性粒細胞及其產(chǎn)物對腦組織造成的廣泛繼發(fā)性損傷以及全身炎癥相關(guān)的細胞介導(dǎo)的免疫減弱的標(biāo)志，結(jié)合了先天免疫和適應(yīng)性免疫的信息[20]。膽堿酯酶則通過膽堿能抗炎通路以及迷走神經(jīng)活動方面反映炎癥水平。兩個指標(biāo)的聯(lián)合能夠更全面地反映出患者由于顱腦外傷應(yīng)激引起的炎性反應(yīng)水平，更好地預(yù)測患者的預(yù)后。此外，筆者選擇入院時的NLR以及膽堿酯酶水平，一方面是因為外周血中性粒細胞升高多發(fā)生在TBI后24h內(nèi)[21]。另一方面是因為入院后抗生素、免疫相關(guān)藥物的使用以及后續(xù)相當(dāng)數(shù)量的患者會出現(xiàn)感染情況，這些狀況都將會影響外周血中性粒細胞計數(shù)以及淋巴細胞計數(shù)等，并且后續(xù)的營養(yǎng)支持水平以及不同程度的肝損傷也會引起膽堿酯酶水平的波動。

本研究還發(fā)現(xiàn)，GCS評分對sTBI患者28天病死率的預(yù)測價值最大，AUC值為0.846。劉健羽等[22]研究顯示，入院時GCS評分也是sTBI患者預(yù)后較差的獨立預(yù)測因素，AUC值為0.796。造成本研究CGS評分的AUC值更大的原因可能是因為死亡組患者入院時病情更重，在轉(zhuǎn)運途中或者急診室內(nèi)已經(jīng)進行氣管插管等生命支持，從而導(dǎo)致這部分患者的GCS評分更低。

綜上所述，本研究表明，NLR聯(lián)合膽堿酯酶能對sTBI患者28天的病死率進行一定程度上的評估。而NLR升高以及膽堿酯酶的下降在一定程度上提示患者28天內(nèi)死亡風(fēng)險增加，有助于臨床醫(yī)生早期識別預(yù)后不佳的患者，降低死亡風(fēng)險，改善預(yù)后。