張藝凡 蘇倍倍 靳 津 應(yīng)長江 凌宏威

糖尿病腎病(diabetic kidney disease, DKD)是糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥，目前已成為終末期腎病(end stage renal disease，ESRD)的主要原因[1]。有文獻(xiàn)報道，糖尿病腎病患者生存率明顯低于非糖尿病腎病患者[2]。近年來研究認(rèn)為，腎小管病變的發(fā)生可能早于腎小球病變，相較于腎小球病變，腎小管損傷與腎功能惡化更密切相關(guān)[3,4]。α1微球蛋白(α1-microglobulin，α1-MG)是一種由肝臟和淋巴組織分泌的小分子糖蛋白，游離型α1-MG可自由通過腎小球濾過膜且絕大多數(shù)在近端腎小管中被重吸收，當(dāng)各種原因?qū)е履I小管損傷時，尿液中α1-MG含量明顯升高。近年來，α1-MG被認(rèn)為是腎小管損傷的敏感指標(biāo)，在各種腎小管損傷性疾病診斷中發(fā)揮重要作用[5,6]。

研究表明，炎癥是腎小管損傷的重要一環(huán)[7]。單核細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(monocyte-to-lymphocyte ratio,MLR)是反映機體炎癥的新型指標(biāo)，既往研究證實，MLR升高與心血管疾病、腫瘤、慢性炎癥性疾病相關(guān)[8～10]。既往研究表明，糖尿病患者體內(nèi)血小板呈高反應(yīng)性，活化的血小板釋放大量細(xì)胞因子參與炎性反應(yīng)過程[11]。平均血小板體積(mean platelet volume,MPV)是評估血小板功能及活性的可靠指標(biāo)，作為常見的炎癥標(biāo)志物與糖尿病并發(fā)癥及嚴(yán)重程度密切相關(guān)[12]。本研究旨在分析MLR、MPV與α1-MG的相關(guān)性，評估MLR與MPV在糖尿病患者腎小管損傷中的預(yù)測價值。

對象與方法

1.研究對象：選取2020年5月～2021年7月于徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科住院治療的2型糖尿病患者278例，其中男性188例，女性 90例，患者平均年齡為53.16±13.16歲。所有患者均符合1999年WHO糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并糖尿病急性并發(fā)癥，如酮癥酸中毒等；②合并急性感染性疾?。虎劢诳诜寡“逅幬锛拜斪⒀破?；④腎小球腎炎、腎盂腎炎、結(jié)締組織病等其他疾病引起的腎臟損害患者；⑤合并嚴(yán)重肝臟、心臟、肺功能不全者；⑥合并腫瘤、血液系統(tǒng)疾病者。

2.方法：收集患者年齡、性別、糖尿病病程、吸煙史、飲酒史、血壓、BMI。所有患者禁食8～10h后抽取靜脈血,檢測單核細(xì)胞(M)計數(shù)、淋巴細(xì)胞(L)計數(shù)、平均血小板體積(MPV)等血液學(xué)指標(biāo),以及空腹血糖(FBG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、血尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)等生化指標(biāo)，同時計算MLR，根據(jù) Scr、年齡、性別，采用腎臟病飲食改良(modification of diet in renal disease,MDRD)簡化公式計算估算腎小球濾過率(eGFR)：eGFR=175×肌酐-1.234×年齡-0.179×性別(男性=1，女性=0.79)。留取清潔中段晨尿，檢測尿白蛋白、尿α1微球白蛋白、尿肌酐(Ucr)，計算尿白蛋白/肌酐比值(UACR)、尿α1微球白蛋白/肌酐比值(α1CR)。

3.分組：(1)根據(jù)UACR水平分為正常白蛋白尿組(UACR<30mg/g，n=74)、微量白蛋白尿組(30mg/g≤UACR<300mg/g，n=136)，大量白蛋白尿組(UACR≥300mg/g，n=68)。(2)根據(jù)MLR四分位數(shù)分為4組(Q1～Q4組)。(3)根據(jù)MPV四分位數(shù)分為4組(Q1′～Q4′組)。(4)根據(jù)α1CR值分為α1CR≤14.21mg/g組和α1CR>14.21mg/g組。

結(jié) 果

1.不同白蛋白尿水平患者臨床資料與實驗室檢查結(jié)果比較：正常白蛋白尿組、微量白蛋白尿組、大量白蛋白尿組一般資料比較，大量白蛋白尿組年齡、病程、SBP明顯高于微量白蛋白尿組、正常白蛋白尿組(P<0.05)，微量白蛋白尿組病程明顯高于正常白蛋白尿組(P<0.05)。3組間性別構(gòu)成、BMI、吸煙人數(shù)比例、飲酒人數(shù)比例、DBP比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。3組間實驗室檢查結(jié)果比較，隨著UACR水平的增加，各組間BUN、Scr、MLR、MPV、α1CR水平依次升高，eGFR水平依次降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。3組間患者HbA1c、FBG、TC、TG、HDL-C、LDL-C比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，詳見表1。

表1 不同尿蛋白水平分組的T2DM患者臨床資料與實驗室檢查結(jié)果比較

2.根據(jù)MLR、MPV四分位數(shù)分組各組患者UCAR、α1CR及eGFR的比較：根據(jù)MLR四分位數(shù)分為4組，Q1組MLR≤0.154(n=70)，Q2組MLR為0.155～0.206(n=69)，Q3組為MLR 0.207～0.248(n=70)，Q4組MLR>0.248(n=69)。根據(jù)MPV四分位數(shù)分為4組，Q1′組MPV≤9.5fl(n=67)，Q2′組MPV為9.6～10.2fl(n=70)，Q3′組MPV為10.3～11.1fl(n=68)，Q4′組MPV>11.1fl(n=73)。MLR分組中，Q4組UACR、α1CR水平高于其他3組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，Q3、Q4組eGFR明顯低于Q1、Q2組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表2)。MPV分組中，Q4′組UACR、α1CR明顯高于其他3組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，Q4′組eGFR水平明顯低于Q1′、Q2′組，Q2′、Q3′組eGFR水平明顯低于Q1′組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表3)。

表2 不同MLR水平患者一般資料及實驗室檢查結(jié)果比較

表3 不同MPV水平患者一般資料及實驗室檢查結(jié)果比較

3.MLR、MPV與eGFR、UACR、α1CR的相關(guān)性分析:Spearman相關(guān)性分析結(jié)果顯示，2型糖尿病患者MLR與UACR、α1CR之間均呈明顯正相關(guān)(r分別為0.367、0.353，P<0.01)，與eGFR均呈明顯負(fù)相關(guān)(r=-0.337,P<0.01)。MPV與UACR、α1CR之間均呈明顯正相關(guān)(r分別為0.357、0.348，P<0.01)，與eGFR均呈明顯負(fù)相關(guān)(r=-0.330,P<0.01，表4)。

表4 MLR、MPV與eGFR、UACR、α1CR的相關(guān)性

4.MLR、MPV、α1CR與eGFR、UACR的ROC曲線分析：以UACR>30mg/g為截點做α1CR、MLR、MPV的ROC曲線。當(dāng)α1CR取值14.21mg/g時，是診斷T2DM患者出現(xiàn)微量白蛋白尿(UACR>30mg/g)的最佳截點，曲線下面積(area under the curve，AUC)為0.795，特異性為90.8%，敏感度為53.5%。MLR、MPV的AUC分別為0.709、0.651，敏感度和特異性分別為77.2%、55.3%和58.4%、69.7%(表5)。以eGFR<60ml/(min·1.73m2)為截點做α1CR、MLR、MPV的ROC曲線，AUC分別為0.916、0.769、0.697，敏感度和特異性分別為53.5%、90.8%，77.2%、55.3%和58.4%、69.7%(表6)。

表5 MLR、MPV、α1CR預(yù)測UACR>30mg/g的ROC曲線

表6 MLR、MPV、α1CR預(yù)測eGFR<60ml/(min·1.73m2)的ROC曲線

5.MLR、MPV與α1CR的ROC曲線分析：以α1CR>14.21mg/g為截點做T2DM患者MLR、MPV的ROC曲線，AUC分別為0.706、0.671(P<0.05)，當(dāng)MLR、MPV閾值分別取0.222、10.150時，MLR、MPV診斷α1CR>14.21mg/g的敏感度和特異性分別為62.6%、73.6%和73.0%、58.3%(表7)。

表7 MLR、MPV預(yù)測α1CR水平的診斷效能

6.按照α1CR水平分組T2DM患者臨床資料和實驗室檢查結(jié)果的比較：按照α1CR值分為α1CR≤14.21mg/g組和α1CR>14.21mg/g組。兩組患者性別構(gòu)成、BMI、吸煙人數(shù)比例、飲酒人數(shù)比例、DBP、HbA1c、FBG、TG、LDL-C差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。α1CR>14.21mg/g組患者年齡、病程、SBP、BUN、Scr、UACR、MLR、MPV水平均明顯高于α1CR≤14.21mg/g組，eGFR明顯低于α1CR≤14.21mg/g組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表8)。

表8 按照α1CR水平分組T2DM患者臨床資料和實驗室檢查結(jié)果的比較

討 論

近年來全球糖尿病發(fā)生率不斷上升，根據(jù)IDF數(shù)據(jù)，至2019年我國糖尿病患者高達(dá)1.164億人[13]。糖尿病腎病作為糖尿病的常見并發(fā)癥，其現(xiàn)狀是患病率高、病死率高，醫(yī)療花費大。國內(nèi)調(diào)查研究顯示，在糖尿病患者中慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)的患病率高達(dá)35.5%[14]。近年來腎小管損傷在DKD的啟動及進展中的作用越來越被重視，早期發(fā)現(xiàn)腎小管損傷對DKD的預(yù)防和治療具有重要的臨床意義。

國內(nèi)隨訪研究表明，尿α1-MG水平與eGFR呈顯著負(fù)相關(guān)，基礎(chǔ)尿α1-MG水平升高是DKD患者腎功能進展的獨立危險因素[15]。本研究結(jié)果顯示，大量白蛋白尿組腎小管損傷更嚴(yán)重，α1CR與eGFR呈負(fù)相關(guān)，且其診斷UACR>30mg/g和eGFR<60ml/(min·1.73m2)均具有較高的特異性，與既往文獻(xiàn)報道相符[4]。

大量研究證實DKD患者體內(nèi)炎性細(xì)胞因子表達(dá)水平明顯升高[16]。MLR是外周血單核細(xì)胞計數(shù)與淋巴細(xì)胞計數(shù)之比，是反映機體炎癥嚴(yán)重程度的簡便、有效的指標(biāo)。近年來隨著對MLR認(rèn)識的深入，MLR在糖尿病、腦卒中等疾病中的作用也得到重視。有研究發(fā)現(xiàn)在高血糖、糖基化終末產(chǎn)物等的刺激下腎臟單核細(xì)胞趨化因子(monocyte chemotactic protein-1，MCP-1)表達(dá)增加，誘導(dǎo)單核細(xì)胞及其衍生的巨噬細(xì)胞浸潤組織并釋放大量炎性細(xì)胞因子和趨化因子，誘導(dǎo)腎小球硬化、腎小管萎縮及間質(zhì)纖維化[16,17]。另外據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報道，糖尿病患者體內(nèi)T淋巴細(xì)胞亞群比例失調(diào)，機體處于低度炎癥狀態(tài)，加劇了腎臟損傷的發(fā)生[18]。本研究結(jié)果顯示，大量白蛋白尿組、微量白蛋白尿組MLR明顯高于正常白蛋白尿組，相關(guān)性分析證實MLR與UACR之間呈明顯正相關(guān)，與eGFR呈明顯負(fù)相關(guān)，與既往研究結(jié)果相符[10]。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)隨著MLR四分位數(shù)的增加α1CR逐漸升高，相關(guān)性分析顯示MLR與α1CR之間呈明顯正相關(guān)。當(dāng)以α1CR>14.21mg/g為截點做ROC曲線分析時，其曲線下面積為0.706，表明MLR與T2DM患者腎小管損傷密切相關(guān)，對T2DM患者是否并發(fā)腎小管損傷較高的預(yù)測價值。

血小板是來源于巨核細(xì)胞的具有止血功能的血細(xì)胞成分，越來越多研究表明，血小板在調(diào)控炎性反應(yīng)中起重要作用。研究表明，T2DM患者血小板活化增加，活化的血小板聚集性更強，更易形成血栓，導(dǎo)致腎臟缺血缺氧，同時還可釋放含有多種細(xì)胞因子的α顆粒、致密顆粒，加重腎臟炎癥及氧化應(yīng)激損傷[19]。MPV是臨床上反映血小板活化及功能的常用指標(biāo)，同時也是一個良好的炎癥標(biāo)志物，反映不同的炎性狀態(tài)[20]。有研究表明，T2DM患者MPV水平升高，MPV對T2DM者腎功能下降具有一定預(yù)測價值[21]。本研究結(jié)果顯示，大量白蛋白尿組、微量白蛋白尿組患者MPV水平較正常白蛋白尿組升高，MPV與UACR呈正相關(guān),與eGFR呈負(fù)相關(guān)，與上述研究結(jié)果基本相同。在本研究中，隨著MPV四分位數(shù)的增加α1CR逐漸升高，相關(guān)性分析顯示MLR與α1CR之間呈明顯正相關(guān)。當(dāng)以α1CR>14.21mg/g為截點做ROC曲線分析時，其曲線下面積為0.671，提示MPV對腎小管損傷的發(fā)生具有一定的預(yù)測意義。

本研究結(jié)果證實，MLR、MPV與T2DM患者腎小管損傷密切相關(guān),可成為預(yù)測T2DM患者腎小管損傷的重要指標(biāo)。MLR、MPV具有簡便易測的臨床優(yōu)勢，動態(tài)監(jiān)測T2DM患者MLR、MPV水平，有助于早期篩查腎小管損傷，通過及時的診斷和治療，可延緩DKD的進展，改善預(yù)后。