李雯芊譚 虹

（1、墨爾本大學，澳大利亞 墨爾本 3000；2、廣東省人民醫(yī)院，廣東 廣州 510000）

依度沙班是一種口服直接Xa因子抑制劑。既往研究顯示，在中度至高度血栓栓塞風險的房顫患者中，依度沙班預(yù)防中風及其它血栓栓塞事件療效不劣于VitK拮抗劑（華法林），且在生物瓣置換術(shù)的患者中其療效可能優(yōu)于華法林，但此研究并沒有納入經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù)（Transcatheter aortic-valve replacement，TAVR）術(shù)后患者。近期發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學雜志》的ENVISAGE-TAVI AF研究對比了依度沙班和VitK拮抗劑在TAVR術(shù)后患者中用于房顫抗凝治療的安全性和有效性（圖1）。

圖1

1 研究人群及方法

從2017年4月至2020年1月，研究者從14個國家的173個中心納入了1426位患者進入試驗。納入標準為因嚴重主動脈瓣狹窄實施TAVR術(shù)成功后伴有既往或新發(fā)房顫且發(fā)作時長＞30秒的成年（≥18歲）患者。成功TAVR術(shù)被定義為任意獲準的經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣生物瓣膜被正確放置于預(yù)期的解剖學位置，瓣膜表現(xiàn)符合預(yù)期且沒有未消除的圍手術(shù)期并發(fā)癥。符合條件的患者在TAVR術(shù)后12小時至7日內(nèi)，按1:1隨機分配至依度沙班組或VitK拮抗劑組（根據(jù)患者所在地藥物供應(yīng)不同，包括華法林，苯丙香豆素，醋硝香豆素及氟茚香豆素），并根據(jù)患者是否置入了需要抗血小板藥物的支架以及患者是否需要調(diào)整依度沙班劑量對隨機進行分層。主要終點為凈不良臨床事件，其定義為由全因死亡、心肌梗死、缺血性中風、系統(tǒng)性血栓栓塞事件、瓣膜血栓形成或ISTH定義下的嚴重出血組成的復(fù)合終點。主要安全性指標為ISTH定義下的嚴重出血。次要終點包括GUSTO、TIMI以及BARC定義下的出血，及主要終點的組成部分。研究使用四段多層次比較法，依序測試了依度沙班對比VitK拮抗劑在主要終點及嚴重出血中的非劣效比較，以及在嚴重出血及主要終點指標中的優(yōu)效性比較。累計無事件生存率采用Kaplan-Meier分析估算，并使用Cox比例風險回歸模型對從隨機分配到首次出現(xiàn)研究終點指標的時間。次要終點采用了相同的統(tǒng)計學分析，集中于依度沙班的優(yōu)效性測試，但未進行多層次比較分析。

2 研究結(jié)果

納入研究的1426例患者中，713例被分入依度沙班組，剩余713例被分入VitK拮抗劑組（圖2）。意向治療分析中，依度沙班組中的170例患者及VitK拮抗劑組中的157例患者出現(xiàn)了凈不良臨床事件。此外，依度沙班組中的98例患者及VitK拮抗劑組中的68例患者出現(xiàn)了嚴重出血，導(dǎo)致研究結(jié)果無法在出血率上通過非劣效檢驗，因此沒有進行進一步的優(yōu)越性檢驗。出血率上的差異主要來自胃腸道出血。盡管依度沙班組患者與VitK拮抗劑組患者的質(zhì)子泵抑制劑（PPI）使用率相近（分別為71.7%和69.0%），但依度沙班組有更多患者出現(xiàn)了嚴重胃腸道出血（分別為56例v s27例）。此外，研究通過事先預(yù)定的探索性分析，對比了經(jīng)過與未經(jīng)依度沙班劑量調(diào)整的患者中依度沙班的療效（圖3、圖4）。

圖2 患者篩選、隨機與治療分配。VKA：VitK拮抗劑

圖3 主要結(jié)局指標與其他結(jié)局指標的Kaplan-Meier曲線（治療意向人群）

圖4 主要結(jié)局指標及其組成部分的風險比（治療意向人群）

3 討論與展望

ENVISA-TAVI AF試驗對比了依度沙班與VitK拮抗劑在成功TAVR術(shù)后管理房顫的有效性和安全性，并發(fā)現(xiàn)依度沙班在主要有效性終點上不劣于VitK拮抗劑，但在嚴重出血率上沒有通過非劣性檢驗，而其主要原因在于依度沙班組中有更多患者出現(xiàn)了嚴重胃腸道出血。由于本研究采用了多層次設(shè)計，依度沙班未在嚴重出血上通過非劣性檢驗，便使得優(yōu)效性檢驗無法進行，但風險比估計值顯示，依度沙班不會在優(yōu)效性檢驗中展示出優(yōu)越性。在同時接受了抗血小板藥物的患者中，依度沙班與VitK拮抗劑相比，是與更高的嚴重出血率相關(guān)。在出血上的差異可能受到了VitK拮抗劑組中更高的停藥率與INR未達到治療范圍的影響。

既往研究顯示，在非瓣膜病房顫患者中，非VitK拮抗劑口服抗凝藥的收益風險概況優(yōu)于VitK拮抗劑。然而，這些研究中的患者人群有數(shù)個不同于ENVISAGE-TAVI AF試驗的特點，比如平均年齡較年輕、心力衰竭患病率較低、置入生物瓣膜患者數(shù)量較少，因此無法與后者進行直接比較。

本研究采用了開放標簽設(shè)計，因此有在終點指標上出現(xiàn)偏倚的風險。門診隨訪流程因受到新型冠狀病毒疫情影響，可能導(dǎo)致對實驗室數(shù)據(jù)和輕度至中度臨床事件的評估不夠充分。死亡與試驗藥物停用可能是本試驗終點指標的競爭風險，而研究者并未進行競爭風險分析。本試驗的結(jié)果僅適用于中度手術(shù)風險、出現(xiàn)房顫、主動脈瓣狹窄且出現(xiàn)癥狀的患者，可能不適用于輕度手術(shù)風險的年輕患者、主動脈瓣狹窄未出現(xiàn)癥狀的患者、以及同時進行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的患者。