孫蒙琪，陳西敬，趙娣（中國藥科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床藥學(xué)學(xué)院，南京 210009）

自1965年鉑電極被發(fā)現(xiàn)能夠抑制細菌生長以來[1]，鉑類藥物得到了極大的發(fā)展。1978年，順鉑問世[2]。在之后的幾十年中，順鉑、卡鉑、奧沙利鉑等經(jīng)典Pt（Ⅱ）藥物廣泛應(yīng)用于國內(nèi)外的臨床一線，超過50%的實體瘤都采用了鉑類藥物治療方案[3-4]。目前普遍認為順鉑通過主動轉(zhuǎn)運[銅離子轉(zhuǎn)運體1（copper transporter 1，CTR1）]和被動擴散兩種方式進入細胞，在進入細胞后順鉑被水解活化，活化后的順鉑會與DNA的N7處鳥嘌呤結(jié)合，使得DNA不能進行正常的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，進而引起細胞凋亡，從而達到治療的目的[5]。

盡管鉑類藥物在腫瘤治療中有著重要的地位，但是其嚴重的毒副作用和不可避免的耐藥性限制了其臨床進一步應(yīng)用。目前研究表明，Pt（Ⅱ）化合物可引起包括耳毒性、腎毒性、神經(jīng)毒性和血液毒性等在內(nèi)的毒副作用[6-9]，患者往往因為毒性明顯而不得不中斷治療。除了毒副作用，耐藥性（先天性耐藥和獲得性耐藥）也是不可忽視的問題之一?；诖?，研究人員期望通過開發(fā)新型鉑類藥物來克服耐藥問題，因而Pt（Ⅳ）前藥得到了廣泛的關(guān)注。Pt（Ⅳ）前藥是在Pt（Ⅱ）化合物的基礎(chǔ)上，在軸向位置添加功能或非功能配體，形成與Pt（Ⅱ）化合物不同的低自旋八面體結(jié)構(gòu)，使其在體內(nèi)不易發(fā)生取代反應(yīng)，進而減少了Pt（Ⅱ）化合物在到達靶DNA之前與生物分子過早反應(yīng)而失效問題的發(fā)生，并且在一定程度上降低了毒副作用[10-11]。通常認為，Pt（Ⅳ）前藥的中心鉑原子處于相對惰性的四價氧化態(tài)，前藥在細胞中被還原物質(zhì)激活而釋放出軸向配體，同時生成對應(yīng)的有活性的Pt（Ⅱ）化合物而發(fā)揮藥效。這些細胞內(nèi)的還原物質(zhì)主要包括抗壞血酸、半胱氨酸、谷胱甘肽（glutathione，GSH）和其他大分子[12-13]。Pt（Ⅳ）前藥的兩個配體可以對化合物的理化性質(zhì)進行一定的調(diào)整，包括親脂性、氧化還原電位和靶向性等，以期能夠增強藥物的活性并且克服順鉑耐藥性[14]。盡管對Pt（Ⅳ）前藥的設(shè)計研發(fā)日益增加，但是目前仍未有Pt（Ⅳ）前藥獲批上市。因此，本文概括了順鉑耐藥發(fā)生的機制以及目前設(shè)計合成的能夠克服順鉑耐藥的新型Pt（Ⅳ）前藥，以期為后續(xù)Pt（Ⅳ）前藥的設(shè)計開發(fā)提供借鑒。

1 順鉑耐藥機制研究現(xiàn)狀

近年來，順鉑在腫瘤中的耐藥機制得到了廣泛的研究。順鉑耐藥的產(chǎn)生通常涉及到達靶DNA前的藥物轉(zhuǎn)運和代謝過程、DNA損傷修復(fù)過程以及基因組表觀遺傳發(fā)生變化等[15-17]（見圖1）。CTR1在細胞攝取順鉑的過程中發(fā)揮著重要的作用，而其下調(diào)與鉑類藥物耐藥性的產(chǎn)生密切相關(guān)[18-19]。順鉑被細胞攝取后，并不意味著其可以順利與DNA結(jié)合而發(fā)揮藥效，腫瘤細胞內(nèi)高表達的親核物質(zhì)（如GSH、金屬硫蛋白）會與順鉑結(jié)合而使其失活，隨后順鉑與GSH的結(jié)合物由多藥耐藥相關(guān)蛋白2（multidrug resistanceassociated protein 2，MRP2）轉(zhuǎn)運排出細胞[20]。而一些未結(jié)合的順鉑則可能由銅轉(zhuǎn)運P型ATP酶（ATP7A和ATP7B）轉(zhuǎn)運排出細胞，ATP7A和ATP7B的過表達也成為細胞對順鉑耐藥的誘因之一[21]。也有研究表明銅離子轉(zhuǎn)運蛋白2（copper transporter 2，CTR2）和有機陽離子轉(zhuǎn)運體2（organic cation transporter 2，OCT2）與經(jīng)順鉑治療后的癌癥患者的療效和預(yù)后有關(guān)[22-23]，但是其參與細胞產(chǎn)生順鉑耐藥的機制仍有待探索，有研究發(fā)現(xiàn)在肺癌中OCT6下調(diào)與順鉑耐藥直接相關(guān)[24]。不僅僅是轉(zhuǎn)運和代謝的改變會導(dǎo)致順鉑的藥效降低。在癌癥中，DNA損傷修復(fù)反應(yīng)引起的耐藥問題也不容忽視。順鉑誘導(dǎo)產(chǎn)生的DNA損傷主要通過核苷酸切除修復(fù)（nucleotide excision repair）、同源重組修復(fù)（homologous recombination）和堿基切除修復(fù)（base-excision repair）等途徑修復(fù)，主要涉及但不限于核苷酸切除修復(fù)交叉互補組1/2（excision repair cross complementing group 1/2，ERCC1/2）、同源重組修復(fù)蛋白RAD51和X射線修復(fù)交叉互補基因1（X-ray repair cross complementing 1，XRCC1）等，這些蛋白在大多數(shù)順鉑耐藥細胞中都出現(xiàn)表達上調(diào)的現(xiàn)象[25-27]。

圖1 腫瘤細胞中順鉑出現(xiàn)耐藥的常見原因Fig 1 Causes of cisplatin resistance in tumor cells

在大多數(shù)情況下，耐藥機制不止一種，近年來對表觀遺傳學(xué)和腫瘤微環(huán)境的研究也為化療耐藥的產(chǎn)生做出了一些新的解釋[28]。表觀遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，RNA選擇性剪接[29]、RNA和DNA高甲基化[30-31]以及凋亡相關(guān)蛋白（如BIRC3）的表觀遺傳學(xué)修飾[32]均與順鉑耐藥的發(fā)生有著密切的關(guān)系。而對腫瘤微環(huán)境變化的研究也從另一方面對順鉑耐藥做出了解釋。腫瘤微環(huán)境中包括除了腫瘤細胞以外的間充質(zhì)細胞、免疫細胞及其相關(guān)成分等[33]。研究人員發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)細胞表型的變化[34-35]、CD8＋T細胞活性的降低[36]以及CD44、CD117和β-整合素等分子[37]都與順鉑耐藥具有一定的相關(guān)性。目前研究人員還在對因表觀遺傳學(xué)和腫瘤微環(huán)境的變化而使細胞產(chǎn)生順鉑耐藥的原因進行更深入的研究，這些研究為尋找更有效的逆轉(zhuǎn)順鉑耐藥的策略提供了更多的方向。

2 克服順鉑耐藥的Pt（Ⅳ）前藥研究現(xiàn)狀

2.1 靶向細胞凋亡及DNA損傷修復(fù)

2.1.1 細胞凋亡逃逸 p53在調(diào)控細胞凋亡以及維持基因組穩(wěn)定等方面發(fā)揮著重要作用，其突變與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)[38]。在設(shè)計能夠逆轉(zhuǎn)順鉑耐藥的Pt（Ⅳ）前藥時，這個靶點也被研究人員考慮在內(nèi)。在順鉑耐藥的人卵巢癌細胞A2780中，Xie等[39]自主合成的Pt（Ⅳ）前藥DAP（化合物1，見圖2）[40]不僅可以延長p53半衰期，還可以阻止其由活性狀態(tài)轉(zhuǎn)化為非活性結(jié)合狀態(tài)，從而在體外達到良好的抗腫瘤效果。查爾酮與順鉑結(jié)合形成的查爾鉑（化合物2，見圖2）可以激活p53基因，在A549及順鉑耐藥細胞株中均發(fā)揮了良好的藥效，但是進一步的研究結(jié)果顯示查爾鉑在p53缺失的細胞中并不能提高鉑類與DNA的結(jié)合率[41]，因而查爾鉑具體的藥理作用機制仍舊需要進行進一步的探究。以上的研究結(jié)果表明以p53為靶點進行Pt（Ⅳ）前藥開發(fā)具有可能性，但需要進一步在體內(nèi)進行藥理藥效探究。除了p53以外，caspase 3以及bcl-2/bax在細胞凋亡中也發(fā)揮著重要的作用。研究人員將阿司匹林與順鉑結(jié)合而形成的Pt（Ⅳ）前藥（化合物3，見圖2）在體外可以抑制抗凋亡基因bcl-2的表達，而促進促凋亡基因bax的表達，進而誘導(dǎo)生成更多的caspase3以達到更佳的抗腫瘤效果，但其體內(nèi)藥效還未被驗證[42]。

圖2 促進細胞凋亡的Pt（Ⅳ）前藥Fig 2 Pt（Ⅳ）prodrugs that increase cell apoptosis

2.1.2 DNA損傷修復(fù) DNA損傷修復(fù)反應(yīng)包括核苷酸切除修復(fù)、同源重組修復(fù)和堿基切除修復(fù)等。修復(fù)過程涉及多種分子，如共濟失調(diào)毛細血管擴張突變基因（ataxia telangiectasia-mutated gene，ATM）、XRCC1、檢查點激酶1（checkpoint kinase 1，CHK1）、乳腺癌1號基因（breast cancer 1，BRCA1）、酪蛋白激酶2（caseinkinase 2，CK2）、ERCC1和RAD51蛋白等[43-44]，在維持基因組完整性和調(diào)節(jié)抗腫瘤藥物的藥效方面具有重要意義。如抑制核苷酸切除修復(fù)過程是克服順鉑耐藥的策略之一。NERi-Pt（Ⅳ）前藥（化合物7，見圖3）是在順鉑的軸向位置鍵合了一種核苷酸切除修復(fù)抑制劑（NERi），該前藥在進入細胞后會釋放出順鉑和NERi，NERi的存在使得順鉑可以與更多的鳥苷酸有效結(jié)合，從而發(fā)揮更佳的藥效。該化合物對順鉑耐藥的A549細胞的毒性相較于順鉑提高了約88倍，且與順鉑存在較低的交叉耐藥。除此之外，NERi-Pt（Ⅳ）前藥的耐藥因子僅為1.1，表明NERi-Pt（Ⅳ）前藥幾乎不產(chǎn)生耐藥性[45]。同源重組修復(fù)在DNA損傷修復(fù)反應(yīng)中也發(fā)揮了重要的作用。郭子建課題組設(shè)計合成了同時靶向同源修復(fù)相關(guān)基因RAD51和BRCA1及細胞凋亡基因MCL1的Pt（Ⅳ）前藥（化合物8和9，見圖3），兩Pt（Ⅳ）前藥對順鉑耐藥的卵巢癌和非小細胞肺癌具有良好的治療效果，體內(nèi)荷瘤鼠腫瘤抑制實驗結(jié)果顯示腫瘤的體積減少了80%以上，不僅如此，兩Pt（Ⅳ）前藥還表現(xiàn)出更低的毒性[46]。茍少華課題組將生物素與Pt（Ⅱ）化合物相連進而形成多功能Pt（Ⅳ）前藥（化合物4，見圖3），該化合物有效抑制了同源重組修復(fù)基因RAD51和非同源末端連接基因Ku70的表達，對順鉑耐藥細胞表現(xiàn)出良好的細胞毒性作用。同時，該化合物利用生物素可以被惡性腫瘤表面的生物素特異性親和蛋白結(jié)合并攝取的特性，使其更多地靶向腫瘤細胞，這在一定程度上降低了鉑類化合物的全身毒性[47]。除此之外，堿基切除修復(fù)通路JWA-XRCC1也被當作靶點來設(shè)計合成逆轉(zhuǎn)順鉑耐藥的Pt（Ⅳ）前藥（化合物5和6，見圖3），其對A2780順鉑耐藥細胞的毒性相較于順鉑提高了10倍左右。DNA損傷修復(fù)能力評價的實驗結(jié)果表明，與順鉑相比，使用該Pt（Ⅳ）前藥的細胞DNA修復(fù)能力明顯降低。體內(nèi)腫瘤抑制實驗的抑瘤率也達到60%[48]，展現(xiàn)出較好的體內(nèi)藥效。雖然DNA損傷修復(fù)的途徑很多，但是市面上針對該途徑的抗腫瘤藥物較少，將參與DNA損傷修復(fù)相關(guān)基因或蛋白為靶點進行Pt（Ⅳ）前藥的設(shè)計開發(fā)是一種很有希望克服順鉑耐藥的策略。

圖3 抑制DNA損傷修復(fù)的Pt（Ⅳ）前藥Fig 3 Pt（Ⅳ）prodrugs inhibited DNA damage repair

2.2 靶向組蛋白去乙?；?/h3>

組蛋白去乙酰化酶（histone deacelytase，HDAC）對基因的表達調(diào)控發(fā)揮了重要作用，其通過催化組蛋白尾部賴氨酸殘基去乙酰化而抑制轉(zhuǎn)錄的進行[49]，有研究表明HDAC的表達增加會誘導(dǎo)順鉑耐藥的產(chǎn)生[50]。目前順鉑與HDAC抑制劑的聯(lián)合治療已經(jīng)展現(xiàn)出逆轉(zhuǎn)順鉑耐藥的效果[51]。基于此，開發(fā)含HDAC抑制劑的單靶向或多靶向作用的Pt（Ⅳ）前藥也成為研發(fā)的熱點，這些Pt（Ⅳ）前藥（化合物10～14，見圖4）在不同的細胞系中均展現(xiàn)出遠優(yōu)于順鉑的細胞毒性，尤其在耐藥細胞系中表現(xiàn)出良好的細胞殺傷作用。除此之外，在進行HDAC活性、細胞凋亡、DNA損傷情況等實驗探究時，含HDAC抑制的Pt（Ⅳ）前藥也表現(xiàn)出較好的效果。這可能是由于HDAC抑制劑可以使更多的核DNA與鉑類藥物作用，從而提高鉑類藥物的療效[52-54]。但是對于含HDAC抑制劑的Pt（Ⅳ）前藥的開發(fā)也需要進行綜合評估，它們在體內(nèi)是否同樣能夠擁有令人滿意的藥效以及其藥效是否會優(yōu)于聯(lián)合用藥的效果需要進一步探究。

圖4 靶向HDAC的Pt（Ⅳ）前藥Fig 4 Pt（Ⅳ）prodrugs targeting HDAC

2.3 靶向順鉑代謝

順鉑進入細胞后，會與GSH結(jié)合失去藥效，繼而被轉(zhuǎn)運體轉(zhuǎn)出細胞[55]。谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶（glutathioneS-transferase，GSTs）是GSH合 成過程中的關(guān)鍵酶，其高表達已被證明與順鉑耐藥的產(chǎn)生相關(guān)[56]。抑制GSTs的活性可以減少GSH合成，進而減少鉑類的代謝失活。GSTs抑制劑與順鉑結(jié)合形成的Pt（Ⅳ）前藥（化合物15，見圖5）可以在細胞內(nèi)穩(wěn)定釋放GSTs抑制劑，從而減少細胞內(nèi)GSH的含量，其體外療效遠優(yōu)于順鉑，IC50值僅為0.45 μmol·L-1（順鉑為7.65 μmol·L-1）。同時，實驗結(jié)果顯示該Pt（Ⅳ）前藥還可以阻止腫瘤細胞的遷移和侵襲[57]。這表明，在腫瘤產(chǎn)生了順鉑耐藥的情況下減少GSH對順鉑的解毒作用有望提高藥物治療指數(shù)，但其體內(nèi)效果需要進一步驗證。

圖5 靶向GSTs的Pt（Ⅳ）前藥Fig 5 Pt（Ⅳ）prodrugs targeting GSTs

2.4 改變Pt（Ⅳ）前藥的攝取過程

順鉑在腫瘤細胞中的積累減少是導(dǎo)致患者產(chǎn)生順鉑耐藥的關(guān)鍵原因之一。由于順鉑脂溶性較差，因而CTR1對順鉑的轉(zhuǎn)運在細胞對順鉑的攝取過程中有著重要的貢獻。但在耐藥細胞中，CTR1表達水平明顯降低，耐藥細胞中順鉑的攝取總量顯著降低，進而使順鉑無法發(fā)揮藥效[13]?；诖?，提高Pt（Ⅳ）前藥的脂溶性可以增加耐藥細胞對其攝取量，有希望克服順鉑耐藥。以辛酸酯為軸向配體的雙辛酸Pt（Ⅳ）前藥（化合物16，見圖6）就在一定程度上增加了化合物的脂溶性，化合物16在順鉑敏感和耐藥的卵巢癌細胞中的IC50僅為順鉑的6%和3%，在體外展示了良好的腫瘤細胞殺傷效果。在轉(zhuǎn)運方式的探究中，與正常細胞相比，在CTR1表達沉默的卵巢癌細胞中，順鉑的攝取減少了30%，而化合物16的攝取沒有顯著差異，這表明化合物16的攝取不依賴于CTR1而可能更多地依賴于其脂溶性的提高，攝取的增加提高了化合物16的藥效[58]。除此之外，含有苯基側(cè)鏈的Pt（Ⅳ）前藥（化合物17）也展現(xiàn)出良好的治療效果，其具有較高的親脂性和相對較低的還原性，在體外展現(xiàn)出很好的抗腫瘤作用。在結(jié)腸癌模型小鼠中，化合物17以灌胃的方式給藥后可以顯著減小腫瘤體積，療效甚至優(yōu)于先前已經(jīng)進入臨床試驗的賽特鉑。這可能是由于該化合物在灌胃給藥后結(jié)腸藥物濃度更高而使細胞攝取更多。這也提示研究人員含有苯基側(cè)鏈的Pt（Ⅳ）前體藥物有望被開發(fā)為用于治療結(jié)直腸癌的口服Pt（Ⅳ）前體藥物[59]。上述結(jié)果可以看出，烷基鏈或苯基側(cè)鏈的引入能夠增加化合物的脂溶性并改變Pt（Ⅳ）前藥的細胞攝取方式，這種改變提高了鉑類藥物的細胞攝取，但是需要綜合評估這種沒有選擇性的細胞攝取增加是否會對其他正常細胞產(chǎn)生較大毒性的問題。

圖6 提高脂溶性的Pt（Ⅳ）前藥Fig 6 Pt（Ⅳ）prodrugs improved fat solubility

2.5 提高Pt（Ⅳ）前藥的靶向性

腫瘤細胞與正常細胞的代謝方式不同，其細胞膜表面蛋白的表達也有所不同。因此除了增加脂溶性，增加膜蛋白（如葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白、谷氨酰胺轉(zhuǎn)運蛋白等）靶向基團也是一種設(shè)計方向。根據(jù)“瓦伯格效應(yīng)”，研究人員將六碳糖、五碳糖或糖類似物與順鉑或奧沙利鉑連接形成新的Pt（Ⅳ）前藥（化合物18、19、20，見圖7），這些Pt（Ⅳ）前藥可以被葡萄糖轉(zhuǎn)運體轉(zhuǎn)運，在體外雖表現(xiàn)出較好的效果，但是體內(nèi)藥效不盡如人意[60-62]。同樣，利用“第二瓦伯格效應(yīng)”將谷氨酰胺及其類似物與順鉑連接形成Pt（Ⅳ）前藥，谷氨酰胺為配體的Pt（Ⅳ）前藥（化合物21，見圖7）雖然在轉(zhuǎn)運過程中表現(xiàn)出靶向性，但是其藥效沒有明顯的提高。而谷氨酰胺類似物為配體的Pt（Ⅳ）前藥（化合物22，見圖7）表現(xiàn)出較好的藥效，但是其藥效的發(fā)揮更多是依賴于化合物脂溶性的提高而非靶向轉(zhuǎn)運[63]。因此，雖然設(shè)計開發(fā)靶向細胞膜蛋白轉(zhuǎn)運的Pt（Ⅳ）前藥是一種合理的設(shè)想，但是目前的實驗結(jié)果并不能達到令人滿意的效果。究竟是設(shè)計方向本身的問題還是未尋找到更佳的配體仍需要進一步探究。

圖7 靶向葡糖糖轉(zhuǎn)運體的Pt（Ⅳ）前藥（18、19、20）及靶向谷氨酰胺受體的Pt（Ⅳ）前藥（21、22）Fig 7 Pt（Ⅳ）prodrugs targeting glucose transporters（18，19，and 20）and Pt（Ⅳ）prodrugs targeting glutamine receptors（21 and 22）

人血清白蛋白（human serum albumin，HSA）是循環(huán)系統(tǒng)中最豐富的蛋白質(zhì)之一，在多種內(nèi)、外源性物質(zhì)的運輸、分布和代謝中發(fā)揮關(guān)鍵作用[64]。研究人員也對能夠與HSA結(jié)合的Pt（Ⅳ）前藥的開發(fā)進行了嘗試。在體內(nèi)，Pt（Ⅳ）前藥與HSA結(jié)合，結(jié)合物可以延長Pt（Ⅳ）前藥在體內(nèi)的循環(huán)時間，同時利用腫瘤細胞營養(yǎng)需求增加而胞吞率提高和腫瘤的高通透性和滯留效應(yīng)（enhanced permeability and retention effect，EPR），可使到達腫瘤細胞的Pt（Ⅳ）前藥總量增加而提高藥效[65]。十六烷基鏈是可以與HSA有效結(jié)合的基團，將十六烷基鏈與順鉑化學(xué)鍵合后形成的Pt（Ⅳ）前藥（化合物23，見圖8）在順鉑耐藥卵巢癌細胞中的細胞毒性增加了60倍左右并誘導(dǎo)產(chǎn)生了更多的細胞凋亡。與此同時，研究人員通過計算機分子對接和體外親和力實驗對該Pt（Ⅳ）前藥與HSA的結(jié)合能力進行了驗證，結(jié)果顯示該Pt（Ⅳ）前藥可以與HSA緊密結(jié)合。而后續(xù)的體外透析實驗結(jié)果顯示90%的Pt（Ⅳ）前藥可以從其與HSA的結(jié)合物中釋放。但是該Pt（Ⅳ）前藥的體內(nèi)藥效仍需要進一步探究[66]。

圖8 與HAS結(jié)合的Pt（Ⅳ）前藥Fig 8 Pt（Ⅳ）prodrug combined with HSA

除了合成新的Pt（Ⅳ）前藥，不同制劑也是改變鉑類藥物轉(zhuǎn)運方式的策略之一。納米制劑通常是研究人員的首選，它通過胞吞的方式進入細胞，在順鉑耐藥的細胞中不受CTR1下調(diào)的影響。同時配合EPR效應(yīng)，能夠使得納米顆粒包裹的Pt（Ⅳ）前藥有效地運送到腫瘤細胞中，從而提高藥物的療效并克服耐藥性。已經(jīng)有不少納米載體-Pt（Ⅳ）前藥在體外表現(xiàn)出良好的效果，其作用靶點也是多種多樣的[67-68]。具有光激活特性的攜帶Pt（Ⅳ）前藥的HSA納米載體系統(tǒng)對A2780敏感株和耐藥株的凋亡誘導(dǎo)能力也均有所增強。但是該研究還未進行體內(nèi)療效的驗證[69]。除此之外，研究人員也嘗試利用納米制劑的方式減少細胞內(nèi)GSH的含量來避免鉑類的代謝性失活。二硫酰胺中二硫鍵可以結(jié)合GSH，利用這種原理設(shè)計的納米顆?？梢哉T導(dǎo)順鉑耐藥的卵巢癌細胞出現(xiàn)明顯凋亡。體內(nèi)藥效結(jié)果顯示該納米顆粒能有效抑制順鉑耐藥異種移植瘤的生長，抑瘤率可達到83.32%[70]。

3 結(jié)語

雖然順鉑在臨床上已經(jīng)使用了40多年，但其非靶向性和獲得性/固有耐藥嚴重限制了臨床應(yīng)用。耐藥產(chǎn)生的原因是多方面的，除了細胞轉(zhuǎn)運和代謝導(dǎo)致的順鉑藥效降低，表觀遺傳學(xué)和腫瘤微環(huán)境的變化也是腫瘤對順鉑產(chǎn)生耐藥的原因。Pt（Ⅳ）前藥通過一系列配體修飾來改變藥物轉(zhuǎn)運、增加藥物的腫瘤細胞靶向性、改變藥物代謝途徑或與其他耐藥靶點基團發(fā)生作用，從而發(fā)揮藥效，克服順鉑耐藥（見表1）。除此之外，納米系統(tǒng)的應(yīng)用也為逆轉(zhuǎn)順鉑耐藥的Pt（Ⅳ）前藥的開發(fā)提供了更多的可能。從目前的研究情況來看，以抑制DNA損傷修復(fù)反應(yīng)為初衷設(shè)計合成的Pt（Ⅳ）前藥展現(xiàn)出了良好的效果。而以改變藥物轉(zhuǎn)運或增加藥物的靶向性為目的合成的Pt（Ⅳ）前藥雖然數(shù)量較多，但大都沒有展現(xiàn)出預(yù)期的藥效。在其他類型的化合物研發(fā)中，以表觀遺傳學(xué)和腫瘤微環(huán)境中的相關(guān)分子為靶點設(shè)計開發(fā)更有效的抗腫瘤藥物已經(jīng)受到越來越多的重視，而這樣設(shè)計開發(fā)的Pt（Ⅳ）前藥還相對較少。隨著對腫瘤細胞產(chǎn)生順鉑耐藥原因的深入研究，以表觀遺傳學(xué)和腫瘤微環(huán)境中的相關(guān)分子為靶點設(shè)計開發(fā)能夠逆轉(zhuǎn)順鉑耐藥的Pt（Ⅳ）前藥也應(yīng)該受到更多的關(guān)注。除此之外，雖然目前已有許多的Pt（Ⅳ）前藥被合成出來，但是對他們的研究大部分只停留在體外水平，缺少后續(xù)的體內(nèi)藥效和安全性評價。

表1 不同種類逆轉(zhuǎn)順鉑耐藥的Pt (Ⅳ)前藥 Tab 1 Different Pt (Ⅳ) prodrugs reversing cisplatin resistance

本文基于順鉑耐藥的不同分子機制，從多種途徑提供了克服順鉑耐藥Pt（Ⅳ）前藥的設(shè)計策略，以期能夠為未來逆轉(zhuǎn)耐藥Pt（Ⅳ）前藥的設(shè)計和開發(fā)提供一定的借鑒。