張敬寶，路 中，周曉英

相關(guān)報道顯示，非小細胞肺癌（NSCLC）患者約占所有肺癌人群的70%～80%，確診時多處于中晚期階段，化療藥物治療是目前對于中晚期非小細胞肺癌治療的主要方法，其中吉西他濱+順鉑（GP）方案是NSCLC患者推薦的一線化療方案［1-2］。在化療過程中在殺滅癌細胞的同時也會對正常機體組織細胞產(chǎn)生一定的損傷，進而造成患者療效較低、免疫功能下降以及耐藥現(xiàn)象等［3］。近幾年對于PD-1/PD-L1信號通路在腫瘤細胞生長過程中的研究不斷的深入，已陸續(xù)有相關(guān)制劑應用于臨床并取得良好的治療效果［4］。替雷利珠單抗是一種新型的PD-1抑制劑，其最初適應證是復發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤，隨著臨床應用的增多該藥也陸續(xù)用于其他癌癥疾病的治療并具有較好的效果［5］。本研究中對晚期NSCLC患者在GP化療基礎(chǔ)上給予度伐利尤單抗進行治療干預，綜合評估對患者的治療效果。

1 對象與方法

1.1 對象前瞻性選取2019年10月～2021年10月在同濟大學附屬東方醫(yī)院膠州醫(yī)院進行化療治療的150例NSCLC患者，納入標準：經(jīng)組織病理學檢測診斷確診為NSCLC，符合《中國非小細胞肺癌免疫檢查點抑制劑治療專家共識（2019年版）》中相關(guān)診斷標準［6］；腫瘤分期為IIIa～IIIc期的晚期患者，病理分型均為腺癌；均采用化療治療；對吉西他濱、順鉑、替雷利珠單抗等治療藥物無禁忌證；家屬知情本研究并自愿參與本項研究。排除標準：患者預計生存周期＜3個月；精神狀態(tài)、認知功能異常不能配合治療過程及療效評估過程的實施；臨床檢查資料不完善或缺失；嚴重的心肝腎功能不全；中途應各種原因自愿退出。隨機數(shù)表法分為觀察組和對照組，每組75例，組間一般基線資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

1.2 方法對照組以GP化療方案干預，患者以注射用鹽酸吉西他濱 （哈爾濱譽衡制藥， 規(guī)格：0.2 g，國藥準字H20040958）+100 ml 0.9%氯化鈉注射液中稀釋后緩慢靜脈滴注，給藥劑量為1.2 g/m2，于患者化療周期的第1和8天給藥；患者以順鉑注射液（廣東嶺南制藥，規(guī)格：10 ml：10 mg，國藥準字H20183341）+500 ml 0.9%氯化鈉注射液中稀釋后靜脈滴注，給藥劑量為30 mg/m2，于每個化療周期的第1、第2、第3天給藥，一個化療周期時長為21 d。觀察組以替雷利珠單抗聯(lián)合GP化療方案治療，在對照組此基礎(chǔ)上同時以替雷利珠單抗注射液（勃林格殷格翰生物藥業(yè)，規(guī)格10 ml：100 mg，國藥準字S20190045）+200 ml 0.9氯化鈉注射液中緩慢靜脈滴注，劑量為200 mg每次，每3周給藥1次。兩組患者均連續(xù)治療3個周期評估效果。

1.3 觀察指標（1）近期療效比較：近期療效判斷標準參照《非小細胞肺癌PD-L1免疫組織化學檢測規(guī)范中國專家共識》制定［7］：①完全緩解（CR）：經(jīng)3個療程治療后患者在4周內(nèi)CT探查顯示患者腫瘤病灶完全消失；②部分緩解（PR）：治療后4周內(nèi)CT檢查顯示患者的病灶體積減小超過50%；③穩(wěn)定（SD）：治療后4周內(nèi)患者檢查后發(fā)現(xiàn)病灶縮小不超過50%，增大不超過25%；④進展（PD）：治療后4周內(nèi)患者CT掃查患者病灶無減小或有增大?？陀^緩解率（ORR）=（CR+PR）/每組患者數(shù)×100%；疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/每組患者數(shù)×100%。

（2）血清腫瘤標志物水平比較：采用患者治療前、后的靜脈血5 ml，以Biocen 16R型實驗室低溫高速離心機（西班牙安賽斯公司）進行離心分離，離心參數(shù)：溫度25℃、轉(zhuǎn)速3 000 r/min、離心半徑8 cm、時間15 min。采用放射免疫分析法檢測血清腫瘤標志物包括組織人非小細胞肺癌抗原（LTA）、組織多肽抗原（TPA）、鱗癌抗原（SCC）水平，檢測儀器為Edx1800b型放射免疫分析儀（深圳邁瑞醫(yī)療），試劑盒由北京百賽生物科技公司提供。

（3）血清標記蛋白水平比較：上述血清樣本以酶免疫分析法檢測患者的標記蛋白包括核苷酸切除修復交叉互補組1（ERCC1）、基因Kirsten-Rous肉瘤病毒（K-ras）蛋白、高爾基體跨膜糖蛋白73（GP-73）水平，檢測儀器為Agilent N9020A型多功能酶免疫分析儀（美國安捷倫儀器公司），檢測試劑盒由北京中檢維康生物技術(shù)公司提供。

（4）免疫功能指標水平比較：上述血清學樣本采用DxFLEX型流式細胞儀（美國庫爾特公司）檢測免疫功能指標CD3+、CD4+、CD8+細胞水平，并計算CD4+/CD8+的比值，試劑盒由北京伊艾博醫(yī)療有限公司提供。

（5）不良反應發(fā)生率比較：記錄比較兩組患者治療期間不良反應發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學處理采用SPSS 25.0軟件包進行數(shù)據(jù)分析，計量資料均符合正態(tài)分布和方差齊性規(guī)律以（±s）表示，組間就采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)治療前后比較采用配對樣本t檢驗；計數(shù)資料以［例（%）］表示，行χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者近期療效比較治療后觀察組患者的ORR、DCR分別為54.67%（41/75）、65.33%（49/75），高于對照組患者分別為37.33%（28/75）、48.00%（36/75），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

2.2 兩組血清腫瘤標志物水平比較治療后觀察組患者的腫瘤標記物包括LTA、TPA、SCC水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組非小細胞肺癌患者血清腫瘤標志物水平比較（±s）

表1 兩組非小細胞肺癌患者血清腫瘤標志物水平比較（±s）

注：與本組患者治療前對比，a P＜0.05

組別 例數(shù)觀察組 75對照組 75 t值P值LTA（mU/L） TPA（μg/L）治療前 治療后 治療前155.98±19.92 74.53±9.23a 82.43±11.08 158.75±22.36 83.82±10.75a 84.72±12.92 0.801 5.678 1.165 0.424 0.000 0.246治療后35.87±6.45a 44.49±9.71a 6.401 0.000 SCC（μg/L）治療前 治療后19.43±4.76 8.87±2.95a 20.78±4.61 11.99±3.96a 1.764 5.472 0.080 0.000

2.3 兩組患者血清標記蛋白水平比較治療后觀察組血清標記蛋白ERCC1、K-ras、GP-73均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組非小細胞肺癌患者血清標記蛋白水平比較（±s）

表2 兩組非小細胞肺癌患者血清標記蛋白水平比較（±s）

注：與本組患者治療前對比，a P＜0.05

組別 例數(shù)觀察組 75對照組 75 t值P值ERCC1（ng/L） K-ras（ng/L）治療前 治療后 治療前89.37±13.28 34.59±6.03a 142.76±18.28 88.11±10.98 41.65±7.95a 144.42±19.97 0.633 6.128 0.531 0.528 0.000 0.596治療后65.22±9.11a 74.12±10.22a 5.630 0.000 GP-73（ng/L）治療前 治療后79.22±11.65 28.11±4.97a 80.82±11.54 35.28±5.96a 0.845 8.001 0.399 0.000

2.4 兩組患者免疫功能比較治療后研究組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于對照組，而CD8+則低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組非小細胞肺癌患者免疫功能比較（±s）

表3 兩組非小細胞肺癌患者免疫功能比較（±s）

注：與本組患者治療前對比，a P＜0.05

組別 例數(shù)觀察組 75對照組 75 t值P值CD3+（%） CD4+（%）治療前 治療后 治療前44.98±5.21 53.98±5.46a 38.01±4.07 44.11±5.01 48.02±5.13a 38.98±4.72 1.162 6.889 1.348 0.247 0.000 0.180治療后49.45±4.98a 45.38±4.73a 5.132 0.000 CD8+（%） CD4+/CD8+治療前 治療后 治療前 治療后32.84±3.73 27.14±2.92a 1.28±0.22 1.87±0.29a 32.34±3.81 30.26±2.98a 1.25±0.25 1.58±0.31a 0.812 6.476 0.780 5.916 0.418 0.000 0.437 0.000

2.5 不良反應發(fā)生率比較治療期間觀察組、對照組不良反應發(fā)生率分別為21.33%（16/75）、16.00%（12/75），差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

3 討論

對于晚期NSCLC患者來說，GP方案是目前常用的一線化療方案，即通過抗癌藥物吉西他濱、順鉑的組合給藥達到抑制殺滅癌細胞的作用，吉西他濱為胞嘧啶核苷衍生物，其代謝物作用于腫瘤細胞的DNA合成的G1期向S期的進展，進而抑制了DNA的復制過程，并能抑制核苷酸還原酶，進而抑制腫瘤細胞的生長。順鉑為金屬鉑的絡(luò)合物，其抗癌細胞的作用靶點為DNA，作用于DNA鏈間及鏈內(nèi)交鏈，形成順鉑～DNA的復合物，干擾癌細胞DNA復制，或與癌細胞核蛋白及胞漿蛋白結(jié)合，從而發(fā)揮抗癌作用［8］。兩藥聯(lián)合能夠從不同作用機制和途徑發(fā)揮協(xié)同增效的目的。但常規(guī)的化療方案治療時，由于藥物的毒性較大，在殺滅癌細胞的同時對于機體正常組織的損傷較大，患者的耐受性較低，易出現(xiàn)較多的不良反應影響患者的化療治療效果。

程序性死亡分子1（PD-1）和程序性死亡分子1配體（PD-L1）這兩個免疫檢查分子，通過抑制T細胞免疫與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，替雷利珠單抗是一種新型的PD-1抑制劑，其最初適應證是至少經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的復發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的治療，隨著臨床應用的增多該藥也陸續(xù)用于其他癌癥疾病的治療并具有較好的效果［9］。本研究中觀察組治療后的ORR、DCR均高于對照組，表明替雷利珠單抗的應用能夠提高晚期NSCLC的治療效果。這是因為替雷利珠單抗為人源化重組抗PD-1單克隆抗體，當其進入患者體內(nèi)后能夠使得PD-1/PD-L1信號通路的激活可導致免疫抑制性腫瘤微環(huán)境的形成，T細胞表達的PD-1受體與其配體PD-L1和PD-L2結(jié)合，可以抑制T細胞增殖和細胞因子生成，使腫瘤細胞逃避機體的免疫監(jiān)視和殺傷，部分腫瘤細胞的PD-1配體上調(diào)，通過這個通路信號傳導可抑制激活的T細胞對腫瘤細胞的免疫監(jiān)視，而阻斷該通路可以逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫微環(huán)境，恢復T細胞的增殖、分泌和殺傷功能，進而增強內(nèi)源性抗腫瘤免疫效應，進而使得腫瘤細胞的生長受到抑制，隨之患者的腫瘤標志物包括LTA、TPA、SCC水平均低于對照組，從分子學生物學角度證實了替雷利珠單抗的應用對于晚期NSCLC患者能夠獲得較好的治療效果［10］。

在晚期NSCLC患者病情進展過程中伴隨著多種血清學指標水平的異常改變，ERCC1為切除修復交叉互補基因蛋白，主要作用于待修補的核苷酸堿基受損處，可以修復腫瘤細胞的損傷DNA，能夠降低機體自身的免疫能力對癌細胞的清除作用，使NSCLC患者的癌細胞免遭巨噬細胞、T淋巴細胞、自然殺傷性細胞及化療藥物抑制作用影響，導致NSCLC患者的癌組織中的癌細胞不斷增殖、分化和轉(zhuǎn)移［11］。K-ras也是一種經(jīng)典的腫瘤細胞癌變的相關(guān)性基因蛋白，與腫瘤細胞的增殖、生長、分化有密切關(guān)系。GP73是一種新型的NSCLC早期診斷和病情評估的重要腫瘤標志物。觀察組治療后的ERCC1、K-ras、GP-73均低于對照組，表明替雷利珠單抗的應用對于晚期NSCLC患者有良好的治療效果。CD4+T細胞為人體免疫系統(tǒng)重要細胞，在不同細胞因子作用下，Th細胞前體（Th0）可分化為Th1、Th2等，各亞群可分泌具備各自功能的細胞因子，并能互相進行影響制約。CD3+能反映細胞免疫功能狀態(tài)，CD4+為調(diào)控免疫反應最重要樞紐細胞，CD8+為免疫反應中直接殺傷性細胞，CD4+/CD8+比值代表細胞免疫功能平衡，長期高血糖引起免疫功能紊亂，可降低CD4+/CD8+比值［11］。在免疫功能指標對比中，治療后觀察組患者的組CD3+、CD4+細胞陽性率、CD4+/CD8+比值均高于對照組，而CD8+細胞陽性率則低于對照組，進一步證實了替雷利珠單抗通過調(diào)節(jié)機體的免疫功能，構(gòu)筑機體的免疫防御系統(tǒng)，進而抑制和殺滅腫瘤細胞的生長［12］。在治療安全性評估中，觀察組增加替雷利珠單抗未出現(xiàn)嚴重新的不良反應，這是因為替雷利珠單抗為非細胞毒性抗腫瘤藥物，對機體正常細胞組織無損傷作用。

綜上所述，替雷利珠單抗聯(lián)合GP化療方案治療晚期NSCLC的療效良好，改善患者的腫瘤標志物水平，降低血清標記蛋白水平，改善患者的免疫功能，治療安全性較好，為晚期NSCLC患者的化療治療提供新的方案。