董士超 王靖宇

關(guān)鍵詞胰高血糖素樣肽1受體激動劑;FDA公共數(shù)據(jù)開放項目;藥品不良反應(yīng);貝葉斯置信傳播神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法;信號挖掘

糖尿病是一種慢性代謝性疾病，在我國的發(fā)病率逐年增高，其中2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）是主要類型（我國T2DM患者占糖尿病患者總數(shù)的90%以上）且已成為威脅我國人民健康的重大疾病[1]。目前，臨床常用的T2DM治療手段包括生活方式干預(yù)和藥物治療。作為一種進展性疾病，隨著T2DM病程的進展，患者對外源性血糖控制手段的依賴逐漸增加[1]。因此，安全、有效地降低血糖是治療糖尿病的關(guān)鍵。

胰高血糖素樣肽1 受體激動劑（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）不僅具有顯著的降糖作用，還可有效減少患者的心血管死亡風(fēng)險，降低致死性或非致死性心肌梗死及腎臟復(fù)合終點的發(fā)生率[1-2]?！吨袊? 型糖尿病防治指南（2020 年版）》推薦，對于有冠狀動脈粥樣硬化性心臟病或慢性腎臟疾病的患者，無論糖化血紅蛋白是否達標，均建議在服用二甲雙胍的基礎(chǔ)上聯(lián)用GLP-1RA[1]。我國現(xiàn)已上市的GLP-1RA包括艾塞那肽、利拉魯肽、利司那肽、度拉糖肽、司美格魯肽、貝那魯肽、聚乙二醇洛塞那肽，這些藥物雖同屬GLP-1RA，但在作用時間、免疫原性、患者耐受性、給藥途徑和血糖控制、患者體質(zhì)量減輕等方面均存在差異[3]。因此，分析、比較不同GLP-1RA 的安全性是有必要的。GLP-1RA 主要的藥品不良反應(yīng)（adverse drug raction，ADR）為輕/中度胃腸道反應(yīng)，包括腹瀉、惡心、腹脹、嘔吐等，這些ADR常見于治療初期，其癥狀隨治療時間的延長而逐漸減輕[1]。相對于傳統(tǒng)的磺脲類降糖藥，GLP-1RA以葡萄糖濃度依賴的方式刺激胰島素分泌，故患者的低血糖發(fā)生率較低[1]。近年來，國內(nèi)外有關(guān)GLP-1RA的ADR報道，包括胰腺炎、急性腎衰竭、水皰性皮膚病、轉(zhuǎn)氨酶升高、心動過速等，其中胰腺炎、急性腎衰竭為嚴重的ADR[4-8]。

建立藥品安全性數(shù)據(jù)庫是監(jiān)測藥品上市后安全性的主要方法，而藥品安全性數(shù)據(jù)庫是自發(fā)呈報型數(shù)據(jù)庫[9]，醫(yī)務(wù)人員、患者、藥品研發(fā)人員等均可向自發(fā)呈報系統(tǒng)（spontaneous reporting system，SRS）上報可疑的藥品安全事件，因此高效、準確地尋找潛在的ADR信號成為提高用藥安全的關(guān)鍵。數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)因能在廣泛的數(shù)據(jù)中提取隱藏、未知的信息，而被廣泛用于ADR 監(jiān)測領(lǐng)域[10]。美國食品藥品監(jiān)督管理局（U.S. Food andDrug Administration，F(xiàn)DA）SRS 中的公共數(shù)據(jù)開放項目（openFDA）是一個基于應(yīng)用程序編程接口的彈性搜索數(shù)據(jù)庫，該數(shù)據(jù)庫提供藥品、設(shè)備和食品的公開數(shù)據(jù)，具有規(guī)范化程度高、可用信息量大等特點[11]?；诖?，本研究通過openFDA數(shù)據(jù)庫收集了關(guān)于GLP-1RA的ADR數(shù)據(jù)，并分析了GLP-1RA相關(guān)ADR的發(fā)生風(fēng)險，以期為該類藥物的臨床合理應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

收集2005 年4 月1 日-2021 年10 月16 日openFDA數(shù)據(jù)庫收集的GLP-1RA的ADR數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)上報自醫(yī)療專業(yè)人員、消費者和藥品制造商，內(nèi)容包括患者的基本信息、藥品信息、ADR名稱及ADR結(jié)局。

1.2 數(shù)據(jù)清理

以艾塞那肽（exenatide）、利拉魯肽（liraglutide）、利司那肽（lixisenatide）、度拉糖肽（dulaglutide）、司美格魯肽（semaglutide）為檢索關(guān)鍵詞，以《國際醫(yī)學(xué)用語詞典》（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）24.0 版藥物ADR術(shù)語集中的首選語（preferred term，PT）為ADR 名稱進行檢索，利用系統(tǒng)器官分類（systematicorgan classification，SOC）對ADR進行分類和描述。

1.3 數(shù)據(jù)挖掘方法

比值失衡法和貝葉斯網(wǎng)絡(luò)法是數(shù)據(jù)挖掘的常用檢測方法。其中，貝葉斯置信傳播神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（Bayesianconfidence propagation neoral network，BCPNN）法應(yīng)用比值不平衡原理和貝葉斯方法構(gòu)成前饋神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，對累積ADR報告進行重新評估，能在早期檢測ADR信號，具有ADR 挖掘能力[10，12]。信息論計算的信息成分（informationcomponent，IC）可作為BCPNN 法的測量標準[11]?；诒戎凳Ш夥ǖ乃母癖恚ū?），按下式分別計算IC、IC 期望值[E（IC）]、IC 標準差（SD）、IC 方差[V（IC）]及γ。

2 結(jié)果

2.1 ADR報告的基本情況

共檢索到13 439 343 份藥物相關(guān)ADR報告，其中與GLP-1RA相關(guān)的報告有175 719 份，包括艾塞那肽、度拉糖肽、利拉魯肽、司美格魯肽、利司那肽5 種藥物;以艾塞那肽最多（77 027 份），其次依次為度拉糖肽（45 329 份）、利拉魯肽（42 748 份）、司美格魯肽（8 844 份）、利司那肽（1 771 份）。具體情況見表2。

2.2 ADR的分類情況

GLP-1RA導(dǎo)致的ADR主要為惡心、給藥部位反應(yīng)、頭痛、過敏反應(yīng)以及低血糖等[15 - 16]，故本研究對上述ADR進行重點挖掘。按照SOC分為胃腸系統(tǒng)及肝膽系統(tǒng)疾?。◥盒?、腹瀉、胰腺炎、膽石癥等）、神經(jīng)系統(tǒng)疾?。^痛、頭暈、味覺障礙）、泌尿及腎臟系統(tǒng)疾?。毙阅I損傷、腎衰竭、慢性腎?。?nèi)分泌系統(tǒng)疾?。ǖ脱?、血糖降低）、免疫系統(tǒng)疾?。ㄆふ睢W、蕁麻疹等）及給藥部位反應(yīng)（注射部位疼痛、注射部位腫塊等）。

2.2.1 胃腸系統(tǒng)及肝膽系統(tǒng)疾病胃腸系統(tǒng)疾病中，共挖掘到利拉魯肽等5 種藥物的多個中等強度或強ADR信號，如利拉魯肽等5 種藥物致（急性）胰腺炎均為中等強度或強ADR信號，發(fā)生風(fēng)險較高，其風(fēng)險高低排序依次為利拉魯肽>艾塞那肽>司美格魯肽>度拉糖肽>利司那肽。肝膽系統(tǒng)疾病ADR中，以膽石癥發(fā)生風(fēng)險較高，利拉魯肽等5 種藥物均出現(xiàn)ADR陽性信號，其風(fēng)險高低排序依次為利拉魯肽>司美格魯肽>艾塞那肽>利司那肽>度拉糖肽。結(jié)果見表3。

2.2.2 神經(jīng)系統(tǒng)疾病神經(jīng)系統(tǒng)疾病ADR中，味覺障礙的發(fā)生風(fēng)險較高，但均為弱ADR信號;與度拉糖肽、利司那肽相比，利拉魯肽、艾塞那肽、司美格魯肽更易引發(fā)頭痛、頭暈。結(jié)果見表4。

2.2.3 泌尿及腎臟系統(tǒng)疾病泌尿及腎臟系統(tǒng)疾病ADR中，利拉魯肽、司美格魯肽引發(fā)泌尿及腎臟系統(tǒng)疾病ADR的風(fēng)險較高，以利拉魯肽更高，但均為弱ADR信號;與艾塞那肽、度拉糖肽、利司那肽相比，利拉魯肽、司美格魯肽更易誘發(fā)急性腎損傷。結(jié)果見表5。

2.2.4 內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病ADR中，利拉魯肽等5 種藥物均可引起低血糖，發(fā)生風(fēng)險較高，且均為中等強度或強ADR信號，其風(fēng)險高低排序依次為艾塞那肽>利拉魯肽>利司那肽>司美格魯肽>度拉糖肽。結(jié)果見表6。

2.2.5 免疫系統(tǒng)疾病免疫系統(tǒng)疾病ADR中，蕁麻疹發(fā)生風(fēng)險較高，艾塞那肽、利司那肽、司美格魯肽均出現(xiàn)弱ADR信號，以利司那肽的發(fā)生風(fēng)險最高;未檢出利拉魯肽、度拉糖肽致免疫系統(tǒng)疾病ADR的風(fēng)險信號。結(jié)果見表7。

2.2.6 給藥部位反應(yīng)給藥部位反應(yīng)中，艾塞那肽、度拉糖肽致給藥部位ADR的風(fēng)險較高，多為中等強度或強ADR 信號;司美格魯肽致該ADR 的風(fēng)險相對較低。結(jié)果見表8。

2.3 ADR信號總體情況

在利拉魯肽等5 種藥物的ADR 報告中共挖掘出140 個ADR信號，其中利拉魯肽32 個、艾塞那肽31 個、司美格魯肽27 個、度拉糖肽26 個、利司那肽24 個。結(jié)果見表9。

3 討論

3.1 胃腸系統(tǒng)及肝膽系統(tǒng)疾病

胃腸系統(tǒng)ADR 是GLP-1RA 藥品說明書中常見的ADR，主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛及消化不良等。有研究發(fā)現(xiàn)，患者使用GLP-1RA后，雖然在治療早期常出現(xiàn)胃腸系統(tǒng)ADR，但隨著治療時間的延長，機體對該ADR的耐受性增加;此外，從最低有效劑量起始治療或使用長效制劑（如艾塞那肽長效制劑、艾塞那肽微球）時，藥物致胃腸系統(tǒng)ADR 的癥狀較弱[17 - 18]。有證據(jù)表明，GLP-1RA 可導(dǎo)致胰腺炎，甚至誘發(fā)急性壞死性胰腺炎[19-20]。然而最新研究指出，相較于二肽基肽酶4 抑制劑（dipeptidyl peptidase-4 inhibitors，DPP-4Is），GLP-1RA雖與胰腺炎發(fā)生風(fēng)險的增加無關(guān)，但超重、飲酒、高脂飲食的患者極有可能伴有糖尿病，而這些因素是誘發(fā)胰腺炎的危險因素[21]。Streckel 等[22]對含有代謝性疾病易感基因GIPRdn 的幼年豬注射利拉魯肽，結(jié)果顯示，與安慰劑相比，利拉魯肽既不會刺激內(nèi)分泌腺中B 細胞的增殖，也不會刺激外分泌腺中腺泡細胞的增殖，排除了利拉魯肽對豬胰腺的影響。目前，關(guān)于GLP-1RA 對人體胰腺的影響仍存在爭議，尚需相關(guān)研究進一步分析。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，（急性）胰腺炎與GLP-1RA具有相關(guān)性，利拉魯肽等5 種藥物致（急性）胰腺炎均為中等強度或強ADR信號，其風(fēng)險高低排序依次為利拉魯肽>艾塞那肽>司美格魯肽>度拉糖肽>利司那肽。這提示臨床使用GLP-1RA 時，需密切關(guān)注用藥期間突發(fā)上腹疼痛的患者，以保證其用藥安全。膽石癥是GLP-1RA 相關(guān)肝膽系統(tǒng)疾病ADR的主要表現(xiàn)。根據(jù)歐洲藥物不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫收集的ADR報告，所有基于腸促胰島素的療法均可能導(dǎo)致膽囊疾病的發(fā)生[23]。利拉魯肽的SCALE試驗結(jié)果顯示，用于肥胖治療的大劑量利拉魯肽與膽囊事件發(fā)生風(fēng)險的增加相關(guān);司美格魯肽的臨床試驗結(jié)果顯示，司美格魯肽組有83 例患者、安慰劑組有39 例患者在服藥后發(fā)生了膽囊事件，主要表現(xiàn)為膽石癥;GLP-1RA致膽石癥發(fā)生的原因可能與該藥降低了膽囊的運動能力，從而導(dǎo)致膽汁淤積和膽結(jié)石形成有關(guān)[23]。另有證據(jù)表明，艾塞那肽可減少膽囊收縮素誘導(dǎo)的膽囊排空，利拉魯肽能夠延長膽囊達到最大排空的時間，兩藥均有誘發(fā)膽石癥的風(fēng)險[23-24]。本研究結(jié)果顯示，在肝膽系統(tǒng)疾病ADR中，膽石癥發(fā)生風(fēng)險較高，其風(fēng)險高低排序依次為利拉魯肽>司美格魯肽>艾塞那肽>利司那肽>度拉糖肽。這提示在使用GLP-1RA時，臨床需密切關(guān)注患者相關(guān)癥狀以預(yù)防由結(jié)石阻塞膽囊管所致的急性膽囊炎。

3.2 神經(jīng)系統(tǒng)疾病

神經(jīng)系統(tǒng)ADR癥狀通常與糖尿病治療相關(guān)，主要表現(xiàn)為頻繁的頭痛或頭暈，其原因可能與糖尿病并發(fā)癥有關(guān)，如酮癥酸中毒或藥物治療引起的低血糖。一項納入近15 萬人的薈萃分析結(jié)果顯示，與胰島素、噻唑烷二酮類等傳統(tǒng)降糖藥或安慰劑相比，GLP-1RA與DPP-4Is均可顯著增加患者頭暈和頭痛的發(fā)生風(fēng)險;在以腸促胰島素為基礎(chǔ)的治療中，GLP-1RA較DPP-4Is 具有更高的致頭暈發(fā)生風(fēng)險，這可能與GLP-1RA 可激動中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)胰高血糖素樣肽1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受體有關(guān)[25]。GLP-1 受體在自主神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛分布，可通過與自主神經(jīng)系統(tǒng)的傳入神經(jīng)相互作用而導(dǎo)致人腦部分區(qū)域的激活，從而誘發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[25]。本研究結(jié)果顯示，與度拉糖肽、利司那肽相比，利拉魯肽、艾塞那肽、司美格魯肽更易引發(fā)頭痛、頭暈。這提示當患者用藥后出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)ADR癥狀時，除低血糖因素外，醫(yī)師還需考慮是否與服用GLP-1RA有關(guān)。

3.3 泌尿及腎臟系統(tǒng)疾病

糖尿病腎病是造成慢性腎病和終末期腎病的主要原因?，F(xiàn)有研究證實，GLP-1RA可降低糖尿病患者新發(fā)大量蛋白尿的風(fēng)險[1]。有研究指出，與安慰劑組相比，司美格魯肽、利拉魯肽或利司那肽組T2DM患者出現(xiàn)新的或惡化的糖尿病腎病的例數(shù)明顯減少，尿白蛋白與肌酐之比>300 mg/g 的發(fā)生風(fēng)險降低了22%～36%;此外，度拉糖肽可防止患者腎小球濾過率在1 年內(nèi)下降并可顯著延緩腎臟疾病的進展[26-27]。盡管存在明顯的腎臟獲益，但GLP-1RA的腎毒性仍不能忽視，多篇文獻報道，患者在使用GLP-1RA（如利拉魯肽、度拉糖肽、艾塞那肽）后出現(xiàn)了急性腎衰竭[4，28-29]。本研究結(jié)果顯示，利拉魯肽、司美格魯肽致泌尿及腎臟系統(tǒng)疾病ADR的風(fēng)險較高，以利拉魯肽最高，較其他藥物更易誘發(fā)急性腎損傷。這提示在使用GLP-1RA 時，臨床應(yīng)定期監(jiān)測患者的腎功能，尤其是在治療初期出現(xiàn)嚴重胃腸道反應(yīng)的患者。

3.4 內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病

與傳統(tǒng)降糖藥相比，GLP-1RA與低血糖的發(fā)生表現(xiàn)出低關(guān)聯(lián)性，但對于聯(lián)合使用GLP-1RA 和其他降糖藥（如磺脲類藥物）的患者，仍有較高的低血糖風(fēng)險[30]。一項納入34 項安全性試驗的薈萃分析結(jié)果顯示，所有GLP-1RA均可能會增加患者低血糖的發(fā)生風(fēng)險[31]。一項基于日本ADR報告數(shù)據(jù)庫的降糖治療致低血糖發(fā)生風(fēng)險的分析結(jié)果顯示，利司那肽致低血糖的發(fā)生風(fēng)險明顯高于其他GLP-1RA[32]。本研究結(jié)果顯示，利拉魯肽等5 種藥物均可引起低血糖，且均為中等強度或強ADR信號，其風(fēng)險高低排序依次為艾塞那肽>利拉魯肽>利司那肽> 司美格魯肽> 度拉糖肽。這提示在使用GLP-1RA時，臨床應(yīng)密切監(jiān)測患者的血糖水平。

3.5 免疫系統(tǒng)疾病及給藥部位反應(yīng)

GLP-1RA 是合成肽，與其他皮下注射生物制劑一樣，可能導(dǎo)致抗體形成;不同GLP-1RA具有不同的免疫原性，其中利司那肽、艾塞那肽、利拉魯肽、度拉糖肽、司美格魯肽的抗體陽性率分別為69.8%、44.0%、8.6%、1.6%、2.9%[33-34]。根據(jù)分子結(jié)構(gòu)，利拉魯肽、度拉糖肽、司美格魯肽均為GLP-1 類似物，三者的氨基酸序列與人GLP-1 高度同源;艾塞那肽、利司那肽則基于美洲蜥蜴唾液腺中的激動肽4 合成，分別僅有53%、50%的氨基酸序列與人GLP-1 相同[35]，這可能是利司那肽致敏性相對較高的原因之一。有研究發(fā)現(xiàn)，抗體陽性患者在使用GLP-1RA后，降糖效果明顯降低，但并未發(fā)生除注射部位ADR以外的其他ADR[33]。注射部位反應(yīng)是GLP-1RA常見的ADR。Trujillo 等[36]研究發(fā)現(xiàn)，艾塞那肽微球致注射部位ADR 的發(fā)生風(fēng)險明顯高于其他GLP-1RA。Yu等[37]研究發(fā)現(xiàn)，與短效制劑相比，長效GLP-1RA（如度拉糖肽或艾塞那肽微球）更易引發(fā)注射部位ADR，如局部隆起或炎癥等。一項納入4 328 例T2DM患者的分析結(jié)果顯示，在使用艾塞那肽微球后，抗體陽性患者出現(xiàn)注射部位紅斑和瘙癢的發(fā)生率均高于抗體陰性患者和對照組患者[38]?？梢?，微球技術(shù)可能是艾塞那肽誘發(fā)注射部位ADR 的重要原因。乙交酯-丙交酯共聚物[poly（lactic-co-glycolic acid），PLGA]是艾塞那肽微球制劑的關(guān)鍵組成部分，可通過影響藥物遞送系統(tǒng)的降解和藥物釋放行為來達到持續(xù)釋放藥物的目的[39-40]。由于PLGA的異物反應(yīng)，皮下注射艾塞那肽微球后，可能會導(dǎo)致者在注射部位出現(xiàn)結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)大小則取決于給予微球的數(shù)量和注射時長、深度、體積[40]。本研究結(jié)果顯示，艾塞那肽、度拉糖肽致給藥部位ADR的風(fēng)險較高，多為中等強度或強ADR信號;而司美格魯肽致該ADR的風(fēng)險相對較低。目前，司美格魯肽有注射劑和口服制劑兩種劑型，而艾塞那肽雖僅有注射劑，但包含普通制劑和長效制劑。本研究在提取信息時無法準確獲知用藥方式，但劑型可能是司美格魯肽致注射部位ADR風(fēng)險較低、艾塞那肽致相關(guān)風(fēng)險較高的原因。此外，注射部位ADR一般無需停藥，癥狀通常在用藥4～8 周后消失。

綜上所述，目前關(guān)于T2DM患者使用GLP-1RA 后發(fā)生ADR的安全性研究較多，但大多數(shù)證據(jù)來自臨床試驗，并不能系統(tǒng)地了解相關(guān)ADR的風(fēng)險或特征。本研究首次使用BCPNN法挖掘OpenFDA數(shù)據(jù)庫，比較了不同GLP-1RA 致ADR 的發(fā)生風(fēng)險及臨床特征。雖然SRS存在漏報及信息不完整等缺陷，且GLP-1RA上市時間短、安全性事件報告數(shù)有限，但本研究挖掘到的數(shù)據(jù)提示了該藥與胰腺炎、膽石癥、低血糖、頭暈、蕁麻疹和注射部位反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性，臨床在使用GLP-1RA 時應(yīng)加強安全性監(jiān)測，若發(fā)生相關(guān)ADR應(yīng)及時采取干預(yù)措施，以保證患者用藥安全、有效。