武麗萍 王順明 趙 亮 原軍英 李 杰 李 慧 高健元

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)是目前造成人類死亡和疾病負(fù)擔(dān)的最主要原因,經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)仍是目前治療冠心病的重要方法。2019年中國(guó)PCI完成例數(shù)已超過100萬例[1]。雖然PCI技術(shù)和器械在飛速發(fā)展，但PCI術(shù)后仍有5%～15%的患者發(fā)生支架內(nèi)再狹窄(In-stent Restenosis，ISR)，導(dǎo)致不良的心血管事件[2]。研究表明，內(nèi)皮細(xì)胞損傷和功能障礙在支架植入后的炎癥反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用。內(nèi)皮細(xì)胞受損后會(huì)分泌和釋放多種血管活性物質(zhì)和細(xì)胞因子。一氧化氮(NO)、血管性血友病因子(vWF)及血管生成素樣蛋白 2(ANGPTL2)是內(nèi)皮損傷過程重要的細(xì)胞因子，此研究旨在觀察具有行氣活血通脈功效的臨床經(jīng)驗(yàn)方力栓飲對(duì)PCI 術(shù)后患者NO、vWF及ANGPTL2的影響，探討其可能的血管內(nèi)皮保護(hù)及預(yù)防支架內(nèi)再狹窄作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2020年3月—2021年3月在山西省中醫(yī)院心血管一科接受PCI治療的CAD患者80例，其中男54例,女26例；PCI術(shù)后按隨機(jī)對(duì)照原則分為基礎(chǔ)治療組(40例)和基礎(chǔ)治療+力栓飲組(40例)?；A(chǔ)治療組中，男26例，女14例；平均年齡(58.8±1.9)歲；其中急性心肌梗死(AMI)14例，不穩(wěn)定心絞痛(UA)26例?；A(chǔ)治療+力栓飲組中，男28例,女12例；平均年齡(56.7±1.84)歲；其中，AMI 16例，UA 24例。2組患者性別、年齡、病程及疾病類型差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。研究經(jīng)山西省中醫(yī)院院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書，自愿參與研究。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：PCI臨床指征參照《中國(guó)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療指南(2016)》[3]；全部病例符合CAD診斷標(biāo)準(zhǔn)(包含穩(wěn)定性心絞痛SAP、不穩(wěn)定性心絞痛UA，急性心肌梗死AMI)。排除標(biāo)準(zhǔn)：重度神經(jīng)官能癥；合并重度高血壓；嚴(yán)重心肺功能不全；重度心律失常、嚴(yán)重肝、腎、造血系統(tǒng)原發(fā)性疾病；外周神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

1.3 方法基礎(chǔ)治療組：術(shù)后皮下注射低分子肝素4100 U，每12 h一次，連續(xù)5～7 d；服用氯吡格雷75 mg，每日1次，至少服用12個(gè)月；長(zhǎng)期服用阿司匹林100 mg，每日1次；長(zhǎng)期服用瑞舒伐他汀片10 mg，每日1次；根據(jù)患者個(gè)體情況常規(guī)服用血管擴(kuò)張劑、降壓藥或降糖藥等?；A(chǔ)治療+力栓飲組：在常規(guī)用藥的基礎(chǔ)上加用力栓飲(由山西省中醫(yī)院制劑室提供)，每日1劑，早晚分服，連續(xù)30 d。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 血液指標(biāo)分別于PCI術(shù)前，PCI術(shù)后7 d抽肘靜脈血10 ml，分為兩等份，分別置于普通離心管和肝素抗凝離心管中，以3000 r/min離心10 min，制備血清和血漿分裝到EP管中，保存于-80 ℃冰箱中，待測(cè)。使用硝酸還原酶法測(cè)定血清一氧化氮(NO) 水平，雙抗體兩步夾心酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清血管性血友病因子(vWF)及血管生成素樣蛋白 2(ANGPTL2)水平。

1.4.2 終點(diǎn)指標(biāo)患者治療結(jié)束后，進(jìn)行隨訪，記錄半年內(nèi)2組患者非致死性心肌梗死、支架內(nèi)再狹窄、心力衰竭、心絞痛復(fù)發(fā)及心源性死亡等主要心臟不良事件的發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 PCI術(shù)前后相關(guān)指標(biāo)2組患者術(shù)前血清NO、vWF及 ANGPTL2含量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2組患者PCI術(shù)后7 d NO 含量較治療前顯著升高、vWF 及ANGPTL2含量較治療前顯著降低(P<0.05)，且基礎(chǔ)治療+力栓飲組效果明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組冠心病患者PCI術(shù)前后指標(biāo)比較 (例，

2.2 不良事件中藥力栓飲組患者治療后心力衰竭、心絞痛復(fù)發(fā)及術(shù)后再狹窄等心臟不良事件發(fā)生率顯著低于對(duì)照組患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組冠心病患者治療后不良事件比較 (例，%)

3 討論

1977年人類首例經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈球囊成形術(shù)(PTCA)成功后，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)(PCI)取得了迅猛發(fā)展[4]，成為治療冠狀動(dòng)脈狹窄性疾病的重要手段。多種原因?qū)е碌腜CI術(shù)后再狹窄嚴(yán)重影響PCI治療的遠(yuǎn)期療效。目前已經(jīng)有大量的技術(shù)嘗試進(jìn)行冠狀動(dòng)脈ISR的治療[5]，例如重復(fù)藥物洗脫支架(DES)植入，藥物涂層球囊(DCB)、切割球囊的應(yīng)用，血管內(nèi)近距離放射療法[6]以及冠脈搭橋術(shù)等，然而仍有患者會(huì)發(fā)生再狹窄。

PCI術(shù)后ISR形成的原因和機(jī)制很多，是一個(gè)復(fù)雜的病理過程。ISR是局部血管損傷后的一種修復(fù)反應(yīng),內(nèi)皮細(xì)胞損傷和功能障礙在支架植入后的炎癥反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用，內(nèi)皮細(xì)胞受損后會(huì)分泌和釋放多種血管活性物質(zhì)和細(xì)胞因子。研究表明，PCI術(shù)中侵入性操作和支架均可引起血管內(nèi)皮功能損傷，內(nèi)皮功能異常又常伴隨和加重支架內(nèi)血栓、再狹窄[7，8]。NO是一種內(nèi)皮源性舒張因子，在血管內(nèi)皮完整狀態(tài)下，一氧化氮的合成、分泌處于平衡狀態(tài)，為抑制PCI后內(nèi)膜增生重構(gòu)提供保障。內(nèi)皮細(xì)胞受損后，一氧化氮分泌減少，炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，抗血小板作用減弱，血管舒縮功能異常，炎癥反應(yīng)和血栓形成致使血管內(nèi)皮細(xì)胞屏障作用、抗增殖作用減弱，血管平滑肌細(xì)胞在內(nèi)皮缺失部位移行、過度增殖，導(dǎo)致血管內(nèi)膜重構(gòu)以及ISR發(fā)生。研究顯示，NO水平在PCI術(shù)后降低，術(shù)后1 d降至最低水平，術(shù)后3 d仍未恢復(fù)至術(shù)前水平。

vWF是一種由2000多個(gè)氨基酸殘基組成的多聚體糖蛋白。血管內(nèi)皮細(xì)胞是vWF合成的主要場(chǎng)所。靜息狀態(tài)下，它以二硫鍵相連的多聚體形式儲(chǔ)存在Weibel-Palade小體內(nèi)，當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞受損、異?；罨蛘呤艿侥傅任镔|(zhì)刺激時(shí)，可在30 min內(nèi)被釋放進(jìn)入血液循環(huán)[9]。vWF水平檢測(cè)已成為國(guó)際上認(rèn)可的研究動(dòng)脈血管內(nèi)皮損傷的有效指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)，vWF水平升高與急性冠狀動(dòng)脈綜合征關(guān)系密切，是獨(dú)立的風(fēng)險(xiǎn)因素[10、11]。

血管生成素樣蛋白2(ANGPTL2)是一種分泌型糖蛋白。 ANGPTL2作為一種炎性因子，可導(dǎo)致血管壁的慢性炎癥，內(nèi)皮的功能損傷以及粥樣斑塊的不穩(wěn)定等，也與心血管疾病諸多高危因素密切相關(guān)[12]。在冠心病患者的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中，尤其在內(nèi)皮細(xì)胞及浸潤(rùn)的巨噬細(xì)胞內(nèi)ANGPTL2 大量表達(dá)[13]。血管外周脂肪組織分泌的ANGPTL2 通過促進(jìn)血管炎癥參與血管重塑[14]。研究顯示，血漿ANGPTL2 水平與冠心病患者冠狀動(dòng)脈狹窄程度成正相關(guān)，對(duì)于無心血管疾病史的2型糖尿病患者，血清ANGPTL2 濃度與頸動(dòng)脈中層厚度密切相關(guān)[15]。Jun Hata等[16]研究發(fā)現(xiàn)血清血管生成素樣蛋白 2 的水平是人群患有冠心病的一個(gè)新的危險(xiǎn)因素。同時(shí),在血小板來源的ANGPTL2可以抑制血小板的活化和聚集，有抗血栓形成的作用，在動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的防治中起重要作用[17]。因此，Angptl2 可能成為預(yù)防和治療心血管疾病的新靶點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)血清ANGPTL2在PCI治療后水平下調(diào)[18]。

目前，中醫(yī)藥治療和預(yù)防ISR已進(jìn)行了一些嘗試，大量研究顯示運(yùn)用益氣活血、解毒活血、活血化瘀等中藥具有一定的預(yù)防支架內(nèi)再狹窄及保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞的作用[19]。中藥復(fù)方力栓飲由葛根、川芎、地龍、土鱉蟲、三七等組成，具有行氣活血通脈的作用。前期大量臨床實(shí)踐及觀察發(fā)現(xiàn)，力栓飲在預(yù)防冠心病術(shù)后再狹窄方面有確切療效。此研究中，筆者觀察力栓飲對(duì)PCI術(shù)后患者血清NO、vWF及ANGPTL2的影響，研究結(jié)果表明在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用中藥力栓飲后，PCI術(shù)后6個(gè)月內(nèi)心血管事件和ISR的發(fā)生率顯著降低?；A(chǔ)治療+力栓飲組與基礎(chǔ)治療組患者PCI術(shù)后7 d NO含量較治療前顯著升高、vWF及ANGPTL2含量較治療前顯著降低(P<0.05)，基礎(chǔ)治療+力栓飲組效果明顯優(yōu)于基礎(chǔ)治療組(P<0.05)，表明行氣活血方力栓飲對(duì)冠心病PCI術(shù)后患者血清NO、vWF及ANGPTL2具有一定的調(diào)控作用。證實(shí)力栓飲在治療冠心病過程中具有一定的血管內(nèi)皮保護(hù)及預(yù)防支架內(nèi)再狹窄的作用，在臨床中值得推廣應(yīng)用。具體的作用途徑有待進(jìn)一步探討。