張克斌 杜 杰 彭 英

水城礦業(yè)控股集團(tuán)有限責(zé)任公司總醫(yī)院腫瘤科，貴州 六盤水 553001

近年來，惡性腫瘤尤其實(shí)體瘤的發(fā)病率逐年增加［1］，晚期骨轉(zhuǎn)移常見，導(dǎo)致骨相關(guān)事件（skeletalrelated events，SREs）的發(fā)生，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量（quality of life，QOL），縮短了生存期［2］。故有必要干預(yù)實(shí)體瘤骨相關(guān)事件的發(fā)生。骨修飾劑唑來膦酸（zoledronic acid，ZOL）等，能抑制骨吸收，抑制破骨細(xì)胞活動，阻斷破骨細(xì)胞對礦化骨和軟骨的吸收，減少骨鈣釋放，抗腫瘤［3］。既往均在有骨轉(zhuǎn)移后使用［4］，而惡性腫瘤是全身性疾病，甚至在Ⅰ期的病例中就有微轉(zhuǎn)移存在［5］，故可行早期骨修飾劑干預(yù)治療?；诖耍狙芯繉υ缙趹?yīng)用ZOL對血清堿性 磷 酸 酶（alkaline phosphatase，ALP）、血 清 鈣（Ca2+）、血清磷（Pi）等生化指標(biāo)及腎功能指標(biāo)血尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）等的影響作了相關(guān)研究，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

入組符合以下標(biāo)準(zhǔn)：（1）組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為實(shí)體瘤，經(jīng)臨床治療結(jié)束納入隨訪的患者；（2）無臨床依據(jù)（X片、CT、MRI、骨掃描或PETCT等）證實(shí)骨轉(zhuǎn)移；（3）一般狀況評分：PS評分不大于2分；（4）預(yù)期生存時(shí)間6個(gè)月以上；（5）年齡18～80歲；（6）腎功能無明顯損害：血清肌酐不超過正常值上限的1.5倍或肌酐清除率≥60 mL/min；（7）心、肺等臟器功能基本正常，無嚴(yán)重內(nèi)科疾??；（8）無下頜骨和齒齦病變，近1月無拔牙史；（9）簽署知情同意書；（10）依從性好，定期隨訪，自愿遵守研究規(guī)定。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)實(shí)施。

1.2 治療方法

采取隨機(jī)分組方法（拋硬幣法）將患者分為A組（觀察組），符合條件的同意使用ZOL的患者，按隨訪周期，給予ZOL預(yù)防治療，最多使用12次；B組（對照組）：不使用ZOL及其他骨修飾預(yù)防治療，定期隨訪。A組：ZOL（江蘇楊子江藥業(yè)股份有限公司）4 mg，靜脈滴注，15 min至30 min內(nèi)滴完；3月至12月1次。每3月、半年、1年（根據(jù)隨訪時(shí)間）復(fù)查ALP、Ca2+、Pi等生化指標(biāo)。B組：按隨訪時(shí)間復(fù)查ALP、Ca2+、Pi等生化指標(biāo)。

1.3 評價(jià)指標(biāo)

生化指標(biāo)：每次使用前后或隨訪時(shí)均化驗(yàn)血生化（包括ALP、Ca2+、Pi、BUN、Cr）等指標(biāo)并記錄。

1.4 結(jié)果評定

生化指標(biāo)評價(jià)：分析評價(jià)ALP、Ca、Pi、BUN、Cr變化與使用ZOL的關(guān)系。比較A組首次用藥前及末次隨訪的均值變化，比較B組首次隨訪及末次隨訪的均值變化。

1.5 隨訪

門診定期復(fù)查和隨訪，患者腫瘤?？浦委熃Y(jié)束后，前2年每3個(gè)月復(fù)查1次，以后2年每半年復(fù)查1次，再以后每年復(fù)查1次。隨訪內(nèi)容為癥狀、體征、影像資料（重點(diǎn)看有無骨轉(zhuǎn)移）、上次使用ZOL后的不良反應(yīng)、腫瘤標(biāo)志物、全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和生化指標(biāo)檢查等。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，一般計(jì)數(shù)資料采用描述性分析，并檢驗(yàn)生化指標(biāo)數(shù)據(jù)變化是否為正態(tài)性分布，是否具方差齊性；兩組生化指標(biāo)的比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 病例資料

本研究于2016年1月至2020年12月共入組165例患者，隨訪時(shí)間自2016年6月始至2021年6月止。男45例，女120例；年齡26～78歲，中位數(shù)52歲；病理類型均為實(shí)體瘤。A組55例，男11例，女44例；B組110例，男34例，女76例，兩組性別比例相比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.278，P=0.131）。年齡：≤44歲29例，45～59歲87例，≥60歲49例；其中A組≤44歲9例，45～59歲35例，≥60歲11例，B組≤44歲20例，45～59歲52例，≥60歲38例，兩組年齡相比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.673，P=0.097）。完成隨訪164例，失訪1例（失訪原因?yàn)榛颊呒凹覍傥唇勇犽娫挘?，隨訪率99.39%，中位隨訪時(shí)間37個(gè)月。165例患者包括肺癌27例，大腸癌32例，宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌共60例，乳腺癌28例，其他18例。分期：Ⅰ期45例，Ⅱ期66例，Ⅲ期43例，Ⅳ期11例。兩組病種相比較（χ2=1.917，P=0.166），分期相比較（χ2=5.887，P=0.117）；差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 兩組ALP、血清Ca2+、血清Pi及腎功能均值比較

A組55例患者中除3例未在治療后復(fù)查ALP、Pi，2例未復(fù)查Ca2+、BUN及Cr，使變化結(jié)果不能判定，其余使用ZOL后變化如表1（使用本院檢驗(yàn)科全自動生化儀正常參考值判定：ALP 42～98 U/L；Ca2+2～2.8 mol/L；Pi 0.9～1.6 mol/L；BUN 1.7～8.3 mmol/L；Cr 40～84 umol/L）；B組110例患者中除10例ALP、Pi、Ca2+、BUN及Cr只有1次結(jié)果登記在案，使變化結(jié)果不能判定外，其余在首次隨訪及末次隨訪時(shí)均做了相關(guān)檢查。生化指標(biāo)數(shù)據(jù)經(jīng)描述性分析檢驗(yàn)均為基本符合正態(tài)性分布，并且方差齊；采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)分析后，發(fā)現(xiàn)兩組總體均值比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表1。再分別采用配對樣本t檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)觀察組的血清鈣于治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.757，P=0.001），對照組的血清鈣、BUN、Cr于首次隨訪和末次隨訪差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表1。

表1 兩組患者堿性磷酸酶、血清鈣、血清磷及腎功能比較（均值±標(biāo)準(zhǔn)差）

3 討 論

近年來，惡性腫瘤的發(fā)病率逐年增加，骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率也相應(yīng)上升，嚴(yán)重影響了患者的QOL，縮短了生存期。故有必要干預(yù)實(shí)體瘤SREs的發(fā)生，改善患者的QOL，提高防治水平。SREs是指骨轉(zhuǎn)移伴隨的骨并發(fā)癥，如病理性骨折、脊髓壓迫甚至截癱、需行骨放射治療、需行骨科手術(shù)以復(fù)位骨折或矯正脊柱畸形等。發(fā)生SREs后患者預(yù)后較差，生存率下降，新發(fā)骨事件風(fēng)險(xiǎn)更高，引起骨痛等臨床癥狀。紅骨髓豐富的血供，利于腫瘤細(xì)胞到達(dá)定植，使骨成為實(shí)體瘤主要的血行轉(zhuǎn)移部位之一［6］，并促使破骨細(xì)胞活化，成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞的平衡破壞，引起骨吸收、高鈣血癥、骨質(zhì)損傷，并分泌致痛介質(zhì)，刺激末梢神經(jīng)，引起劇烈疼痛。骨修飾劑是可以抑制破骨細(xì)胞活化、促進(jìn)骨形成、減少骨吸收、重塑骨結(jié)構(gòu)的藥物，包括地諾單抗及雙磷酸鹽類藥物如ZOL［7］。ZOL是第3代雙膦酸鹽類藥物，在同類藥物中活性最強(qiáng)，其作用機(jī)制包括：抑制破骨細(xì)胞活動，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞調(diào)亡；通過與骨的結(jié)合阻斷破骨細(xì)胞對礦化骨和軟骨的吸收；抑制由腫瘤釋放的多種刺激因子引起的破骨細(xì)胞活動增強(qiáng)和骨鈣釋放，從而減少骨破壞，緩解骨痛，改善QOL；并且體內(nèi)外具有直接抗腫瘤活性等［8］。既往的臨床研究及臨床應(yīng)用均在有骨轉(zhuǎn)移發(fā)生后使用ZOL，且發(fā)現(xiàn)地諾單抗在治療骨轉(zhuǎn)移、防止SREs發(fā)生的有效性及耐受性方面優(yōu)于ZOL［9］，但因地諾單抗價(jià)格較昂貴而使用受限。惡性腫瘤是全身性疾病，甚至在Ⅰ期的病例中就有微轉(zhuǎn)移存在，故可行早期骨修飾劑干預(yù)治療，盡可能預(yù)防SREs的發(fā)生，以改善QOL。已有研究將骨修飾劑預(yù)防性用于實(shí)體瘤患者，但對于其是否減少骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生，改善QOL，尚無一致結(jié)論［10-11］。

本研究發(fā)現(xiàn)，預(yù)防使用ZOL組的實(shí)體瘤患者，除能預(yù)防SREs的發(fā)生外，對血清鈣等生化指標(biāo)也有一定影響。

A組預(yù)防使用ZOL前與末次隨訪時(shí)ALP、Ca2+、Pi及腎功能均值，與B組首次和末次隨訪復(fù)查ALP、Ca2+、Pi及腎功能均值比較，發(fā)現(xiàn)兩組總體均值比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。組內(nèi)比較時(shí)，發(fā)現(xiàn)A組用藥后的血清Ca2+濃度明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.757，P=0.001）。類似研究中，有ALP、Ca2+濃度明顯下降［12］，以及血Ca2+含量、炎癥因子含量出現(xiàn)顯著下降［13］的報(bào)道，與本研究結(jié)果相符。亦有鈣磷水平無明顯變化［14］的報(bào)道。

對照組隨訪前后該指標(biāo)亦有差異，但變化的幅度明顯小于治療組，故仍可認(rèn)為ZOL的干預(yù)作用更強(qiáng)。

對照組的BUN及Cr在隨訪前后均有差異，且指標(biāo)均為升高，考慮為對照組中有骨轉(zhuǎn)移等晚期病例多于治療組，同時(shí)合并多器官功能下降，影響末次隨訪的腎功能所致。

使用ZOL后會引起血液和淋巴系統(tǒng)的副作用，如貧血、低鉀血癥、低鎂血癥、低磷血癥、低鈣血癥、粒細(xì)胞減少、血小板減少、全血細(xì)胞減少等。故首次使用本品時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測血清中鈣、磷、鎂以及血清肌酸酐的水平，如出現(xiàn)血清中鈣、磷和鎂的含量過低，應(yīng)給予必要的補(bǔ)充治療。但ZOL的毒副反應(yīng)多為輕度和一過性的，大多數(shù)情況下無需特殊處理，會在24～48 h內(nèi)自動消退。本研究監(jiān)測時(shí)間未超過上述時(shí)限，故不考慮為藥物的急性毒副反應(yīng)。分析可能的原因和機(jī)制是ZOL能抑制由腫瘤釋放的多種刺激因子引起的破骨細(xì)胞活動增強(qiáng)和骨鈣釋放，致使紊亂的破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞平衡、鈣磷平衡恢復(fù)正常，高鈣血癥緩解，血鈣下降。預(yù)防性應(yīng)用時(shí)，ZOL通過抑制骨吸收等機(jī)制，使成骨過程增強(qiáng)，引起Ca2+釋放入血減少，血清Ca2+濃度下降。故可以推斷，ZOL可預(yù)防腫瘤的骨轉(zhuǎn)移，使血Ca2+水平下降，更有益于人體的健康。該研究結(jié)果可通過更多的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。

實(shí)體瘤尚未發(fā)生骨轉(zhuǎn)移患者，抗腫瘤?？浦委熃Y(jié)束后，經(jīng)使用骨修飾劑ZOL早期干預(yù)預(yù)防骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生的同時(shí)，可使血清鈣水平下降，緩解高鈣血癥的發(fā)生。故ZOL早期干預(yù)實(shí)體瘤SREs，對鈣代謝有一定影響。本研究尚存一些問題：鈣、磷等生化指標(biāo)，是對首次用藥前及末次隨訪后變化作出評價(jià)，但患者用藥的療程不一致，隨訪時(shí)間的長短也不一致，期間干擾因素較多。同時(shí)，將實(shí)體瘤患者放入一個(gè)大組中比較不夠精細(xì)嚴(yán)謹(jǐn)，如進(jìn)一步分病種、分期觀察比較，得出的結(jié)論將更為可靠和令人信服。這將是本中心下一步研究努力的方向。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突