許邦禮 趙青贊 陳蒙蒙 高 超

1.河南省兒童醫(yī)院（鄭州兒童醫(yī)院）新生兒科，河南 鄭州 450018；2.鄭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，河南 鄭州 450001

新生兒窒息是引起新生兒死亡、顱內(nèi)出血及腦癱等的重要原因，也是導(dǎo)致圍生期小兒死亡和傷殘的重要原因［1-2］。缺氧缺血性腦?。╤ypoxic-ischemic encephalopathy，HIE）是指圍產(chǎn)期窒息導(dǎo)致腦的缺氧缺血性損害，臨床出現(xiàn)一系列中樞神經(jīng)異常的表現(xiàn)。新生兒窒息后導(dǎo)致腦損傷的機(jī)制尚未完全明確，早期診斷和及時(shí)評(píng)估腦損傷及結(jié)局具有重要的臨床意義［3-4］。振幅整合腦電 圖（amplitude-integrated electroencephalography，aEEG）是常規(guī)腦電圖的一種簡(jiǎn)化形式，屬于無(wú)創(chuàng)性檢查，具有便捷、安全、技術(shù)要求不高等優(yōu)勢(shì)，能夠直觀的反映腦功能狀態(tài)，在神經(jīng)系統(tǒng)損傷的早期評(píng)估和診斷上有一定的應(yīng)用價(jià)值，已被廣泛應(yīng)用于新生兒腦損傷評(píng)估［5］。促泌素（secretagogin，SCGN）是一種新型鈣結(jié)合蛋白，在神經(jīng)內(nèi)分泌組織、神經(jīng)系統(tǒng)中均有表達(dá)，可反映神經(jīng)元損傷［6］。目前，關(guān)于SCGN聯(lián)合aEEG對(duì)HIE早期診斷和結(jié)局評(píng)估價(jià)值的研究很少。因此，本研究通過(guò)檢測(cè)窒息新生兒血清SCGN水平及aEEG評(píng)分，探討二者在HIE中的作用，以期為HIE的臨床診療及結(jié)局評(píng)估提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年10月—2021年4月于河南省兒童醫(yī)院就診的HIE新生兒106例為HIE組，同期選取106例窒息后未發(fā)生腦損傷新生兒作為非HIE組，均為足月兒。其中，HIE組男56例，女50例，平均胎齡為（39.32±1.26）周，平均出生體質(zhì)量為（2 985.56±553.42）g，經(jīng)頭顱CT檢查腦白質(zhì)低密度分布范圍評(píng)估分度［7］：輕度36例，中度49例，重度21例；非HIE組男54例，女52例，平均胎齡為（39.51±1.31）周，平均出生體質(zhì)量為（2 897.72±549.13）g。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有新生兒均進(jìn)行影像學(xué)檢查；②符合新生兒窒息腦損傷相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］；③病歷資料完整；④家屬對(duì)本研究知情同意，并簽訂協(xié)議書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并非窒息所致腦損傷新生兒；②患有遺傳、先天性畸形及其他先天性疾病新生兒；③合并代謝性疾病及其他嚴(yán)重并發(fā)癥的新生兒。本研究經(jīng)醫(yī)院道德倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)。

1.2 研究方法

1.2.1 樣品采集

所有新生兒均于出生后12 h內(nèi)抽取靜脈血3 mL，3 000 r/min離心30 min，獲取血清檢驗(yàn)樣本，冷凍保存待測(cè)。

1.2.2 血清SCGN水平檢測(cè)

采用酶聯(lián)免疫吸附法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）檢測(cè)兩組新生兒血清SCGN水平，嚴(yán)格按照SCGN ELISA試劑盒（上海江萊生物科技有限公司，貨號(hào)：JL30514-96T）說(shuō)明書(shū)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)操作。

1.2.3 改良aEEG評(píng)分［8］

所有新生兒均于出生后12 h內(nèi)進(jìn)行aEEG檢查，結(jié)合足月兒腦電圖特點(diǎn)，分別對(duì)aEEG的連續(xù)性、睡眠覺(jué)醒周期（sleep wake cycling，SWC）及癲癇樣驚厥活動(dòng)（seizure activity，SA）進(jìn)行賦值評(píng)分，分值范圍3～12分，計(jì)算改良aEEG評(píng)分總分值，分值越低，則表示新生兒腦損傷越嚴(yán)重。

1.3 新生兒神經(jīng)發(fā)育隨訪

對(duì)兩組新生兒出生后2個(gè)月的神經(jīng)發(fā)育情況進(jìn)行評(píng)估，采用0～6歲兒童神經(jīng)心理發(fā)育表評(píng)估［9］，統(tǒng)計(jì)神經(jīng)行為異常及神經(jīng)心理發(fā)育低下發(fā)生率，并定義為結(jié)局不良。另進(jìn)一步將HIE新生兒分為結(jié)局不良及結(jié)局良好組。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

運(yùn)用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 20.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計(jì)數(shù)資料以例（n）或［n（%）］表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，三組間比較采用單因素方差分析，進(jìn)一步比較使用SNK-q檢驗(yàn)；采用ROC曲線分析血清SCGN水平及aEEG評(píng)分對(duì)HIE的早期診斷和結(jié)局評(píng)估的價(jià)值。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 兩組新生兒一般資料比較

HIE組與非HIE組胎齡、性別及出生體質(zhì)量比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 HIE組與非HIE組新生兒一般資料比較［（±s）/n］

表1 HIE組與非HIE組新生兒一般資料比較［（±s）/n］

組別HIE組非HIE組t/χ2 P n 106 106胎齡（周）39.32±1.26 39.51±1.31 1.076 0.283性別（男/女）56/50 54/52 0.076 0.783出生體質(zhì)量（g）2 985.56±553.42 2 897.72±549.13 1.160 0.247

2.2 兩組新生兒血清SCGN水平、aEEG評(píng)分比較

HIE組血清SCGN水平高于非HIE組，aEEG評(píng)分低于非HIE組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 HIE組與非HIE組新生兒血清SCGN水平、aEEG評(píng)分比較（±s）

表2 HIE組與非HIE組新生兒血清SCGN水平、aEEG評(píng)分比較（±s）

組別HIE組非HIE組t P n 106 106 SCGN（ng/L）4.42±1.01 2.63±0.84 14.029＜0.001 aEEG評(píng)分8.80±2.17 11.53±3.06 7.493＜0.001

2.3 不同程度HIE新生兒血清SCGN水平、aEEG評(píng)分比較

重度HIE新生兒血清SCGN水平顯著高于中度、輕度新生兒，aEEG評(píng)分低于中度、輕度新生兒，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 不同程度HIE新生兒血清SCGN水平、aEEG評(píng)分比較（±s）

表3 不同程度HIE新生兒血清SCGN水平、aEEG評(píng)分比較（±s）

注：SCGN：輕度比中度，q=6.615，P＜0.001；輕度比重度，q=8.814，P＜0.001；中度比重度，q=3.711，P＜0.05。aEEG評(píng)分：輕度比中度，q=3.380，P＜0.05；輕度比重度，q=6.446，P＜0.001；中度比重度，q=3.941，P＜0.05

組別輕度中度重度n 36 49 21 SCGN（ng/L）3.76±0.71 4.63±0.86 5.21±1.02 aEEG評(píng)分9.62±2.21 8.53±2.06 7.02±1.87

2.4 ROC曲線分析血清SCGN、aEEG評(píng)分對(duì)窒息新生兒腦損傷的診斷價(jià)值

ROC曲線分析結(jié)果顯示，血清SCGN診斷HIE的曲線下面積為0.938（95%CI：0.905～0.970，P＜0.001），截?cái)嘀禐?.832 ng/L，敏感度為80.2%，特異度為95.3%。aEEG評(píng)分診斷HIE的曲線下面積為0.810（95%CI：0.753～0.867，P＜0.001），截?cái)嘀禐?1.655分，敏感度為94.3%，特異度為58.5%。血清SCGN、aEEG評(píng)分聯(lián)合診斷HIE的曲線下面積為0.959（95%CI：0.934～0.984，P＜0.001），敏感度為86.8%，特異度為96.2%，見(jiàn)圖1。

圖1 ROC曲線分析血清SCGN、aEEG評(píng)分對(duì)HIE的診斷價(jià)值

2.5 兩組新生兒結(jié)局評(píng)估比較

HIE組新生兒神經(jīng)行為異常及神經(jīng)心理發(fā)育低下總發(fā)生率高于非HIE組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 HIE組與非HIE組新生兒結(jié)局評(píng)估比較［n（%）］

2.6 結(jié)局不良組與結(jié)局良好組HIE新生兒血清SCGN水平、aEEG評(píng)分比較

結(jié)局不良組血清SCGN水平顯著高于結(jié)局良好組，aEEG評(píng)分低于結(jié)局良好組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表5。

表5 結(jié)局不良組與結(jié)局良好組HIE新生兒血清SCGN水平、aEEG評(píng)分比較（±s）

表5 結(jié)局不良組與結(jié)局良好組HIE新生兒血清SCGN水平、aEEG評(píng)分比較（±s）

組別結(jié)局不良組結(jié)局良好組t P n 41 65 SCGN（ng/L）5.26±1.62 3.82±1.21 5.224＜0.001 aEEG評(píng)分8.02±2.58 10.24±2.93 3.975＜0.001

2.7 ROC曲線分析血清SCGN、aEEG對(duì)HIE新生兒不良結(jié)局的評(píng)估價(jià)值

ROC曲線分析結(jié)果顯示，血清SCGN評(píng)估HIE新生兒不良結(jié)局的曲線下面積為0.660（95%CI：0.552～0.767，P＜0.001），截?cái)嘀禐?.886 ng/L，敏感度為78.0%，特異度為52.3%。aEEG評(píng)分評(píng)估HIE新生兒不良結(jié)局的曲線下面積為0.718（95%CI：0.621～0.815，P＜0.001），截?cái)嘀禐?.488分，敏感度為78.0%，特異度為61.5%。血清SCGN聯(lián)合aEEG評(píng)分評(píng)估HIE新生兒不良結(jié)局的曲線下面積為0.797（95%CI：0.707～0.887，P＜0.001），敏感度為65.9%，特異度為86.2%，見(jiàn)圖2。

圖2 ROC曲線分析血清SCGN、aEEG對(duì)HIE新生兒不良結(jié)局的評(píng)估價(jià)值

3 討 論

新生兒窒息會(huì)導(dǎo)致新生兒出現(xiàn)多種器官功能損傷，由于腦細(xì)胞對(duì)于缺氧非常敏感，新生兒容易發(fā)生HIE。我國(guó)新生兒腦損傷發(fā)生率較高，如果不及時(shí)診斷以及治療，會(huì)引起新生兒神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，給新生兒家長(zhǎng)帶來(lái)極大的心理與經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［10］。本研究結(jié)果顯示，HIE組新生兒神經(jīng)行為異常及神經(jīng)心理發(fā)育低下總發(fā)生率顯著高于非HIE組，表明腦損傷嚴(yán)重影響新生兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，易導(dǎo)致新生兒神經(jīng)系統(tǒng)不良結(jié)局的發(fā)生。

aEEG是基于常規(guī)腦電圖發(fā)展起來(lái)的一種新型腦功能監(jiān)測(cè)技術(shù)，對(duì)新生兒無(wú)害、操作方便、圖形直觀、容易移動(dòng)、可床旁化，能夠?qū)純耗X部的整體功能進(jìn)行觀測(cè)評(píng)估，是評(píng)價(jià)新生兒腦功能的有效方式，已被廣泛應(yīng)用于臨床。aEEG能夠迅速有效對(duì)患兒的腦功能狀態(tài)進(jìn)行分析，一旦患兒出現(xiàn)腦功能異常能夠快速得到數(shù)據(jù)，進(jìn)而可及時(shí)采取相應(yīng)的措施，降低病情對(duì)新生兒的傷害，能夠?qū)π律鷥旱哪X損傷進(jìn)行早期診斷。此外，aEEG與新生兒神經(jīng)系統(tǒng)近期的發(fā)育水平密切相關(guān)，能夠有效評(píng)估神經(jīng)系統(tǒng)的預(yù)后［11-13］。本研究顯示，HIE組aEEG評(píng)分顯著低于非HIE組，結(jié)局不良組aEEG評(píng)分顯著低于結(jié)局良好組，表明aEEG與HIE存在密切聯(lián)系，對(duì)HIE新生兒的結(jié)局具有一定的監(jiān)測(cè)作用，能夠有效評(píng)估患兒結(jié)局。萬(wàn)珍艷等［13］研究指出，aEEG與腦損傷早產(chǎn)兒有密切關(guān)系，在早產(chǎn)兒腦損傷預(yù)測(cè)中有較高的臨床價(jià)值。鄧松清等［14］研究表明，腦損傷患兒早期頂區(qū)aEEG定量值可用于預(yù)測(cè)患兒的近期結(jié)局。ROC曲線分析結(jié)果顯示，aEEG評(píng)分診斷HIE及評(píng)估HIE新生兒不良結(jié)局的曲線下面積分別為0.810、0.718，截?cái)嘀捣謩e為11.655分、9.488分，敏感度分別為94.3%、78.0%，特異度分別為58.5%、61.5%，也進(jìn)一步表明aEEG評(píng)分對(duì)HIE的早期診斷和結(jié)局評(píng)估具有一定的價(jià)值，提示當(dāng)aEEG評(píng)分低于11.655分，窒息新生兒可能存在發(fā)生腦損傷的風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)aEEG評(píng)分低于9.488分時(shí)，腦損傷新生兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育存在不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)。

促泌素是一種新型鈣結(jié)合蛋白，在內(nèi)分泌器官、彌散性神經(jīng)內(nèi)分泌組織、神經(jīng)系統(tǒng)中均有表達(dá)，在缺血性神經(jīng)元損傷患者的血清中可以檢測(cè)到SCGN，可能作為一種新型的神經(jīng)元損傷的臨床血清標(biāo)志物［15］。但目前，SCGN在窒息新生兒腦損傷的診斷及結(jié)局評(píng)估中的作用研究報(bào)道較少。本研究結(jié)果顯示，HIE組血清SCGN水平顯著高于非HIE組，結(jié)局不良組血清SCGN水平顯著高于結(jié)局良好組，由此可推測(cè)SCGN與HIE新生兒腦損傷及結(jié)局有關(guān)，可能參與新生兒神經(jīng)元損傷過(guò)程，但其具體作用機(jī)制尚未完全明確，仍待進(jìn)一步的研究驗(yàn)證。ROC曲線分析結(jié)果顯示，血清SCGN診斷HIE及評(píng)估HIE新生兒不良結(jié)局的曲線下面積分別為0.938、0.660（P＜0.001）；截?cái)嘀捣謩e為3.832 ng/L、3.886 ng/L，敏感度分別為80.2%、78.0%，特異度分別為95.3%、52.3%，提示血清SCGN對(duì)HIE的早期診斷及結(jié)局評(píng)估均具有一定價(jià)值，血清SCGN水平高于3.832 ng/L時(shí)窒息新生兒可能有發(fā)生腦損傷的風(fēng)險(xiǎn)，高于3.886 ng/L時(shí)提示HIE新生兒發(fā)生不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)較高。血清SCGN、aEEG評(píng)分聯(lián)合診斷HIE及評(píng)估窒息后腦損傷新生兒不良結(jié)局的曲線下面積分別為0.959、0.797，敏感度分別為86.8%、65.9%，特異度分別為96.2%、86.2%，表明二者聯(lián)合檢測(cè)對(duì)HIE的早期診斷及結(jié)局評(píng)估價(jià)值更高，具有重要的臨床意義。

綜上，HIE新生兒血清SCGN水平明顯升高，aEEG評(píng)分明顯降低，與腦損傷新生兒神經(jīng)發(fā)育異常存在一定關(guān)聯(lián)，對(duì)HIE的早期診斷和結(jié)局評(píng)估均具有一定的價(jià)值，且二者聯(lián)合價(jià)值更高。但SCGN、aEEG在HIE新生兒中的具體作用，仍有待進(jìn)一步的研究。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突