劉佳，黃穎，廖愷，程剛

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，重慶 400042

肺癌是全球腫瘤患者死亡的主要原因之一，非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是最為常見(jiàn)的肺癌病理類型，15%～20%為早期（T1～2N0M0期）[1]。NSCLC 侵襲性強(qiáng)，易較早發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，準(zhǔn)確的淋巴結(jié)分期不僅影響治療方案的選擇，對(duì)預(yù)后也至關(guān)重要。根治性手術(shù)（肺葉切除術(shù)+系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃術(shù)）是治療早期NSCLC 的常規(guī)術(shù)式，為了保留更多的肺組織，減少術(shù)后并發(fā)癥，越來(lái)越多的淋巴結(jié)陰性NSCLC患者采取局部肺葉切除術(shù)（楔形切除術(shù)或肺段切除術(shù)）和選擇性淋巴結(jié)清掃術(shù)治療。研究表明，早期NSCLC行肺段切除術(shù)與肺葉切除術(shù)比較，在預(yù)后方面無(wú)明顯差異[2]，但若存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移則必須進(jìn)行根治性手術(shù)。早期NSCLC 的N分期同時(shí)也是腫瘤內(nèi)科精準(zhǔn)治療關(guān)注的重點(diǎn)。但由于少數(shù)患者存在隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（occult lymph node metastasis，OLM）未被檢出，導(dǎo)致治療方案的選擇過(guò)于樂(lè)觀。OLM指術(shù)前未檢出可疑淋巴結(jié)，術(shù)后病理發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。所以，找到一種能夠準(zhǔn)確檢查出NSCLC患者OLM的方法十分必要?？v隔淋巴結(jié)診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是通過(guò)侵入性方法進(jìn)行活檢[3]，但存在患者抗拒或并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，具有一定的局限性。在非侵入性檢查中，正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（position emission tomography，PET）/CT將解剖結(jié)構(gòu)與功能顯像相融合，相比其他影像學(xué)技術(shù)在診斷淋巴結(jié)分期方面具有很大優(yōu)勢(shì)。異質(zhì)性是惡性腫瘤的一個(gè)重要特征，在PET/CT 掃描時(shí)，腫瘤代謝異質(zhì)因子（heterogeneity factor，HF）可以用來(lái)反映腫瘤內(nèi)異質(zhì)性。本研究旨在通過(guò)回顧性分析125 例經(jīng)18F-脫氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose，F(xiàn)DG）PET/CT診斷為無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的T1～2期NSCLC患者的臨床資料及圖像特征，測(cè)定腫瘤原發(fā)灶最大徑以及18F-FDG PET/CT代謝相關(guān)參數(shù)，包括最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值（maximum standardized uptake value，SUVmax）、平均標(biāo)準(zhǔn)攝取值（mean standardized uptake value，SUVmean）、腫瘤代謝體積（metabolic tumor volume，MTV）、病灶糖酵解總量（total lesion glycolysis，TLG）、HF，探究18FFDG PET/CT 圖 像 特 征 與 代 謝 相 關(guān) 參 數(shù) 對(duì)T1～2期NSCLC OLM 的診斷價(jià)值，為患者治療方案的選擇提供參考依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016 年10 月至2021 年12 月在重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院經(jīng)手術(shù)病理診斷為NSCLC 并在術(shù)前行18F-FDG PET/CT 檢查患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①肺癌的原發(fā)灶評(píng)估及淋巴結(jié)分組參照國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)第8 版TNM 分期[4]，PET/CT 檢查示肺內(nèi)單發(fā)實(shí)性結(jié)節(jié)病灶，原發(fā)灶最大徑1.0～5.0 cm，CT 測(cè)得淋巴結(jié)短軸直徑小于10 mm，淋巴結(jié)FDG 攝取為陰性；②病理結(jié)果為NSCLC；③接受PET/CT 檢查及術(shù)前未行腫瘤相關(guān)治療；④接受手術(shù)時(shí)間不超過(guò)PET/CT 檢查后3 周。排除標(biāo)準(zhǔn)：①病灶界限不清或有其他腫瘤病史；②有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；③有NSCLC 以外的組織學(xué)表現(xiàn)。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入125 例NSCLC 患者，其中男性73例，女性52 例；腺癌107 例，鱗狀細(xì)胞癌18 例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)，所有患者均知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 檢查方法

1.2.1 圖像獲取 采用Philips Gemini TF 6418F-FDG PET/CT 進(jìn)行檢查。18F-FDG 由回旋加速器生產(chǎn)，放化純度＞95%。檢查前患者空腹至少6 h，空腹血糖≤9.0 mmol/L。18F-FDG 注射劑量為3.70～5.55 MBq/kg，掃描范圍為從顱頂至股骨上段。CT參數(shù)：電流100 mA，電壓120 kV，層厚4.0 mm；PET參數(shù)：4D 采集，層厚4.0 mm，頭頸部每床位5 min，頭頸部以下每床位3 min。

1.2.2 圖像分析 由2 名專業(yè)的PET/CT 醫(yī)師對(duì)圖像進(jìn)行分析，在CT 橫斷位肺窗圖像上，腫瘤原發(fā)灶大小以病灶最大直徑表示。閾值為SUVmax=2.5，在PET/CT 融合圖像上自動(dòng)勾畫(huà)原發(fā)灶感興趣區(qū)，再按原發(fā)灶輪廓逐層進(jìn)行手動(dòng)修改。由機(jī)器自動(dòng)測(cè)量感興趣區(qū)的SUVmax、SUVmean、MTV、TLG。通過(guò)線性回歸求出每個(gè)病灶SUVmax的40%～80%的體積閾值函數(shù)的導(dǎo)數(shù)（dV/dT）[5-6]，其導(dǎo)數(shù)的絕對(duì)值即為HF值。研究報(bào)道，＜40%的值代表過(guò)多的正常組織背景，而＞80%的值受部分容積效應(yīng)影響，故舍去[7-8]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（P25，P75）]表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；影響因素分析采用Logistic 回歸分析；通過(guò)MedCalc 軟件繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，比較各曲線的診斷效能，確定最佳截?cái)嘀?；采用GraphPad Prism 7 軟件統(tǒng)計(jì)HF 值；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征的比較

將125 例NSCLC 患者根據(jù)術(shù)后病理結(jié)果顯示是否發(fā)生OLM 分為OLM 陰性組（n=94）與OLM 陽(yáng)性組（n=31）。兩組患者年齡、性別、原發(fā)灶部位、病理類型、T 分期比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；OLM 陰性組患者原發(fā)灶最大徑小于OLM陽(yáng)性組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表1）

表1 OLM 陰性組與OLM 陽(yáng)性組患者臨床特征的比較

2.2 18F-FDG PET/CT 代謝相關(guān)參數(shù)的比較

OLM 陰性組患者SUVmax、SUVmean、MTV、TLG、HF 值均低于OLM 陽(yáng)性組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

表2 OLM 陰性組與OLM 陽(yáng)性組患者18F-FDG PET/CT 代謝相關(guān)參數(shù)的比較

2.3 ROC 曲線分析

ROC 曲線分析顯示，原發(fā)灶最大徑、SUVmax、SUVmean、MTV、TLG 和HF 預(yù)測(cè)T1～2期NSCLC OLM的最佳截?cái)嘀捣謩e為2.10、7.42、3.97、4.99、19.31 和0.13。TLG 有 最 高 的AUC 值，其 預(yù) 測(cè)T1～2期NSCLC OLM 的靈敏度為70.97%，特異度為79.79%。（圖1、表3）

表3 原發(fā)灶最大徑及各代謝相關(guān)參數(shù)預(yù)測(cè)OLM 的價(jià)值分析

圖1 原發(fā)灶最大徑及各代謝相關(guān)參數(shù)預(yù)測(cè)OLM的ROC曲線

2.4 OLM 影響因素的單因素和多因素分析

分別以ROC 曲線最佳截?cái)嘀祵?duì)各因素進(jìn)行分組，單因素分析發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶最大徑＞2.10 cm、SUVmax＞7.42、SUVmean＞3.97、MTV＞4.99、TLG＞19.31 和HF＞0.13 均可能與OLM 有關(guān)（P＜0.05）。對(duì)原發(fā)灶最大徑、SUVmax、SUVmean、MTV、TLG 和HF 進(jìn)行多重共線性診斷，分析發(fā)現(xiàn)MTV 與TLG存在共線性，TLG 是由MTV 和SUVmean的乘積計(jì)算而來(lái)，同時(shí)反映了腫瘤的代謝體積和葡萄糖代謝水平，較MTV 包含更多信息，故將其納入多因素分析，舍去MTV。多因素分析顯示，TLG＞19.31 是T1～2期NSCLC OLM 的 危 險(xiǎn) 因 素（OR=4.429，95%CI：1.200～16.344，P＜0.05）。（表4）

表4 OLM 影響因素的單因素和多因素分析

3 討論

肺癌的發(fā)病率和病死率均較高，其侵襲性強(qiáng)，易較早發(fā)生轉(zhuǎn)移，而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是主要途徑之一。NSCLC 發(fā)生OLM 的概率為14%～19%[9-10]。準(zhǔn)確判斷NSCLC 患者是否發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，不僅決定著患者的臨床分期，對(duì)其治療決策以及預(yù)后也至關(guān)重要。與傳統(tǒng)顯像模式相比，PET/CT 同時(shí)提供了腫瘤的形態(tài)學(xué)特征和分子水平的代謝信息，有利于肺癌的分期和治療。有研究報(bào)道，NSCLC病理類型、分化程度、原發(fā)灶位置、形態(tài)大小等均是OLM 的危險(xiǎn)因素[11]。Liu 等[12]的研究結(jié)果顯示，PET/CT 原發(fā)灶代謝參數(shù)能夠反映腫瘤生物學(xué)侵襲性，較高的代謝參數(shù)往往提示著較差的預(yù)后。

本研究探討了病灶最大徑為1.0～5.0 cm且表現(xiàn)為單發(fā)實(shí)性結(jié)節(jié)的NSCLC18F-FDG PET/CT 代謝相關(guān)參數(shù)與OLM 之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)OLM 陽(yáng)性組患者的所有代謝相關(guān)參數(shù)均高于OLM 陰性組。同時(shí)，單因素分析發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶最大徑、SUVmax、SUVmean、MTV、TLG 和HF 均可能與OLM 有關(guān)（P＜0.05）。多 因 素 分 析 結(jié) 果 顯 示，TLG ＞19.31 是T1～2期NSCLC OLM 的 危 險(xiǎn) 因 素（OR=4.429，95%CI：1.200～16.344，P＜0.05），TLG 的ROC 曲線AUC 為0.80。在既往研究中，TLG 不是預(yù)測(cè)OLM 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與本研究結(jié)論不同。Park 等[13]通過(guò)對(duì)139 例直徑＜3 cm 的周圍型NSCLC 的代謝參數(shù)進(jìn)行分析，得出MTV 是OLM 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且通過(guò)ROC 曲線分析，MTV 預(yù)測(cè)OLM 的AUC 較TLG高（0.783vs0.775），是更好的預(yù)測(cè)指標(biāo)。Lebioda等[14]對(duì)70 例T1～4期NSCLC 患者的分析顯示，MTV是預(yù)測(cè)OLM 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而TLG 則不是。還有一項(xiàng)研究納入了244 例肺癌原發(fā)灶最大徑1.0～3.0 cm 的周圍型NSCLC 患者，結(jié)果表明TLG 雖然不是OLM 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但是其P值很接近0.05[15]。以上結(jié)果差異可能是由于納入病例的T 分期不同、代謝參數(shù)數(shù)據(jù)的處理方式不同或研究多為單中心樣本等原因所致。本研究納入的病灶最大徑為1.0～5.0 cm 且表現(xiàn)為單發(fā)實(shí)性結(jié)節(jié)的NSCLC，且在進(jìn)行Logistic 分析前通過(guò)最佳截?cái)嘀祵?duì)代謝相關(guān)參數(shù)進(jìn)行了分組。TLG 是基于SUVmean所獲得的數(shù)據(jù)，而SUVmean受到多種因素的影響，這可能是TLG 預(yù)測(cè)OLM 的局限性。Ouyang 等[16]對(duì)TLG 進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，其計(jì)算公式為TLGsur=MTV×（腫瘤SUVmean/血液SUVmean），分析得出與其他PET 參數(shù)相比，TLGsur是肺腺癌OLM 最有力的預(yù)測(cè)因素，其AUC 值最大。TLG 預(yù)測(cè)NSCLC 患者OLM 的價(jià)值仍需大樣本的研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

腫瘤內(nèi)異質(zhì)性代表腫瘤細(xì)胞亞群的共存，主要表現(xiàn)為不同腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)速度和侵襲能力不同，是惡性腫瘤共同的特征[17]。本研究結(jié)果顯示，OLM 陽(yáng)性組患者HF 值高于OLM 陰性組，單因素Logistic 分析發(fā)現(xiàn)HF 與OLM 可能有關(guān)（P＜0.05），但多因素Logistic 分析發(fā)現(xiàn)HF 不是T1～2期NSCLC OLM 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Ouyang[18]等通過(guò)分析215例NSCLC 患者的代謝參數(shù)發(fā)現(xiàn)，肺鱗狀細(xì)胞癌患者HF 值高于肺腺癌（P＜0.05），HF 能夠有效預(yù)測(cè)肺鱗狀細(xì)胞癌患者OLM，靈敏度和特異度分別為88.9%和61.1%，而HF 不是肺腺癌患者OLM 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。該研究表明，不同的組織學(xué)特征和生物學(xué)行為決定了不同的代謝特征。然而，因?yàn)楸狙芯考{入的肺鱗狀細(xì)胞癌患者占比較少，沒(méi)有對(duì)NSCLC 患者進(jìn)行病理學(xué)分層。此外，HF 是由體積代謝參數(shù)計(jì)算得出，與腫瘤體積之間存在著相關(guān)性。本研究納入了T1～2期的NSCLC 患者，但是T1期患者占大多數(shù)（71.2%），沒(méi)有體現(xiàn)出較高的異質(zhì)性。后期擬擴(kuò)大樣本量對(duì)NSCLC 患者進(jìn)行病理分層和T 分期分層分別進(jìn)行研究。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究為單中心回顧性研究，患者相對(duì)較少，存在一些偏倚。第二，考慮到部分容積效應(yīng)，未納入原發(fā)灶最大徑＜1.0 cm 的病例。第三，本研究未對(duì)NSCLC 患者進(jìn)行病理分層和T 分期分層，后續(xù)將增加樣本量分別研究。最后，本研究未將PET/CT 代謝相關(guān)參數(shù)與其他可能導(dǎo)致OLM 的危險(xiǎn)因素相結(jié)合構(gòu)建模型進(jìn)行預(yù)測(cè)，如胸膜浸潤(rùn)和癌胚抗原。因此，還需要進(jìn)一步設(shè)計(jì)前瞻性研究來(lái)證實(shí)目前的結(jié)果。

綜上所述，腫瘤原發(fā)灶18F-FDG PET/CT代謝相關(guān)參數(shù)對(duì)預(yù)測(cè)T1～2期NSCLC 患者OLM 具有一定價(jià)值。其中，TLG 是OLM 的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，當(dāng)腫瘤原發(fā)灶TLG＞19.31 時(shí)，應(yīng)重點(diǎn)評(píng)估患者是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，有助于臨床醫(yī)師選擇最佳治療方案。