薛允寧，胡小燕，趙鴻偉

地拉羅司的生產(chǎn)工藝研究

薛允寧，胡小燕，趙鴻偉

（沈陽新馬藥業(yè)有限公司，遼寧 沈陽 110102）

改進地拉羅司的合成工藝，直接進行高溫熔融反應(yīng)，進行目標中間體的合成，改進后的合成工藝過程簡單，反應(yīng)條件溫和，車間設(shè)備要求較低，三廢處理費用低，產(chǎn)品收率高，有利于工業(yè)化大生產(chǎn)的實施。

地拉羅司；合成工藝；鐵螯合劑

地拉羅司 (deferasirox)，化學名為4-[3,5-二(2-羥基苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]苯甲酸，商品名恩瑞格，是由瑞士諾華制藥公司研究開發(fā)的一種新型鐵離子螯合劑[1-5]，通過與體內(nèi)的鐵離子結(jié)合，有效地提高鐵的排泄，降低體內(nèi)鐵的含量，可減少由鐵超載引起的組織損傷及多個臟器的功能損害。地拉羅司是獲美國FDA批準的第一個能夠常規(guī)使用的口服驅(qū)鐵劑，F(xiàn)DA授予其治療非輸血依賴地中海貧血鐵過載的孤兒藥地位，目前已在80多個國家上市。2012年地拉羅司在歐盟被批準用于因甲磺酸去鐵胺療法被禁忌或不足而需螯合療法的10歲以上非輸血依賴性地中海貧血綜合征患者慢性鐵過載的治療。其化學結(jié)構(gòu)式如下：

文獻報道的幾種合成路線[6-10]，基本都是以制備苯并惡唑酮中間體或者有保護基的苯并惡唑酮中間體為基礎(chǔ)，再進行地拉羅司的合成。

方法一，以水楊酸為原料，經(jīng)與二氯亞砜氯化、水楊酰胺脫水環(huán)合得到苯并噁唑酮中間體，再與4-羧基苯肼反應(yīng)開環(huán)重排得到地拉羅司。合成路線如下：

方法二，以水楊酸為原料，與對甲苯磺酰氯反應(yīng)，生成混合酸酐，再與水楊酰胺在醇溶劑中反應(yīng)得到苯并噁唑酮中間體，再與4-羧基苯肼反應(yīng)開環(huán)重排得到地拉羅司。合成路線如下：

方法三，以鄰芐氧基苯腈為原料，在甲醇溶劑中通入HCl氣體，反應(yīng)生成鄰芐氧基苯亞胺基酸甲酯鹽酸鹽，然后與水楊酰氯反應(yīng)，生成芐基保護的苯并噁唑酮中間體，最后再與4-羧基苯肼開環(huán)重排反應(yīng)并直接進行鈀碳加壓氫化反應(yīng)，脫芐基得到地拉羅司。合成路線如下：

方法四，以水楊腈為原料，與乙酰氯反應(yīng)，然后加入氯化氫甲醇溶液，生成2-乙酰氧基苯亞氨基酸甲酯鹽酸鹽 ，然后與水楊酰氯反應(yīng)，生成乙?；Ｗo的苯并噁唑酮中間體，最后再與4-羧基苯肼開環(huán)重排反應(yīng)并加入鹽酸調(diào)節(jié)pH值，脫乙?；玫降乩_司。合成路線如下：

路線可行性分析：

方法一的合成工藝中，需要在高溫反應(yīng)過程中加入二氯亞砜，增加了工藝難度，工藝安全性得不到保障，中間體的質(zhì)量和收率都不是很穩(wěn)定，工藝操作控制性較差。該方法也有一些改進的研究方案，但需要復(fù)雜的反應(yīng)過程及工藝參數(shù)控制，不利于工業(yè)化生產(chǎn)操作。

方法二的合成工藝中，使用對甲苯磺酰氯，并且有醇類反應(yīng)溶劑，因此會產(chǎn)生基因毒性雜質(zhì)對甲苯磺酸酯，不利于原料藥的雜質(zhì)控制。

方法三的合成工藝中，需向醇溶液中通入氯化氫氣體，氯化氫氣體易吸潮，腐蝕性強，工業(yè)化生產(chǎn)中操作難度大；使用易燃易爆的乙醚作為洗滌溶劑，安全性得不到保障；最后制備地拉羅司時，需要鈀碳進行加壓氫化反應(yīng)，有安全隱患，對車間及設(shè)備要求高，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

方法四的合成工藝中，雖然較方法三有所改進，但還是使用了醚類溶劑，安全性得不到保障，反應(yīng)路線相對較長，乙?；Ｗo基穩(wěn)定性較差，會有大量副產(chǎn)物生成，中間體的質(zhì)量控制較難，不利于原料藥生產(chǎn)工藝的實施。

綜上所述，各反應(yīng)路線都有其不足之處，因此開發(fā)出更加高效的合成工藝，對企業(yè)和社會都有重要意義。本文即是在方法一的基礎(chǔ)上進一步對反應(yīng)的工藝條件及參數(shù)進行優(yōu)化，首先，以水楊酸為起始物料，進行水楊酰氯的制備，得到單一的水楊酰氯油狀物中間體后，再與水楊酰胺直接進行高溫熔融反應(yīng)，制備得到苯并噁唑酮中間體，并對其進行打漿純化，提高中間體純度，再與4-羧基苯肼反應(yīng)開環(huán)重排直接得到地拉羅司產(chǎn)品。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

儀器：DF-101s集熱式恒溫加熱磁力攪拌器、安捷倫1260液相色譜儀、 Bruker AV-400 型核磁共振儀、質(zhì)譜儀為 Agilent 1100 ESI-MS 型。

試劑：鄰羥基苯甲酸（水楊酸）、鄰羥基苯甲酰胺（水楊酰胺）購于麥克林化學試劑公司，對羧基苯肼鹽酸鹽購于上海邦成化工有限公司，其他物料及試劑為分析純，購于國藥集團化學試劑有限公司。

1.2 合成工藝

1.2.1 地拉羅司中間體1（水楊酰氯）的制備

向1 L三頸反應(yīng)瓶中加入二氯亞砜238.0 g (2.0 mol)，室溫攪拌下，加入鄰羥基苯甲酸138.0 g (1.0 mol)，加入催化量的無水吡啶約7 mL，室溫攪拌反應(yīng)0.5 h，再升溫至70 ℃，保溫攪拌0.5 h，再將體系升溫回流反應(yīng)3 h。反應(yīng)完畢，減壓蒸餾體系，將過量二氯亞砜全部蒸出，得淡黃色油狀物，約150.0 g 中間體 鄰羥基苯甲酰氯（水楊酰氯），收率95.8%，直接用于下一步反應(yīng)。

1.2.2 地拉羅司中間體2（苯并噁嗪酮）的制備

向1 L三頸反應(yīng)瓶中加入水楊酰氯150.0 g (0.96 mol)，水楊酰胺158.0 g (1.15 mol)，油浴加熱反應(yīng)體系，保溫180 ℃反應(yīng)3 h。反應(yīng)完畢，將反應(yīng)體系降溫至75 ℃，熔融狀態(tài)下，加入無水乙醇500 mL，快速攪拌析晶，加畢常溫攪拌1 h，布氏漏斗過濾，少量乙醇洗滌，60 ℃，真空干燥4 h，干燥得192.6 g 地拉羅司中間體粗品，黃色固體，收率84.0%，HPLC純度95.0%以上。

向190.0 g地拉羅司中間體粗品中加入570 mL無水乙醇，攪拌回流打漿2 h，反應(yīng)完畢，將體系降溫至10 ℃以下，保溫析晶攪拌1 h，布氏漏斗過濾，少量乙醇洗滌濾餅，60 ℃，真空干燥4 h，得155.2 g，淡黃色固體，地拉羅司中間體2苯并噁嗪酮。收率81.7%，HPLC純度99.5%以上。

mp210～211 ℃（文獻〔11〕: mp210～212 ℃); ESI-ＭS（m/z):238.2〔Ｍ-H〕-;１H-ＮＭR（400 ＭHz，DＭSO-d6)δ：12.90（s,1H），8.19（ｄ,Ｊ=1.6Ｈｚ,１Ｈ），8.18～8.05 (m,1H)，7.92～7.96 (m,1H)，7.78 (d, J =8.0Hz,1H)，7.58～7.65 (m, 2H)，7.06 ～7.10 (m, 2H)。

1.2.3 地拉羅司的制備

向3 L三頸反應(yīng)瓶中加入無水乙醇2 000 mL、對羧基苯肼鹽酸鹽177.0 g (0.94 mol)、三乙胺183.2 g (1.8 mol)，室溫攪拌0.5 h，再加入中間體苯并噁嗪酮150.0 g (0.63 mol)，將體系升溫回流，保溫反應(yīng)4 h。反應(yīng)完畢，將反應(yīng)體系降至室溫，析晶攪拌2 h，布氏漏斗過濾，少量乙醇洗滌，60 ℃，真空干燥6 h，干燥得205.8 g 白色固體，地拉羅司，收率87.9%，HPLC純度99.5%以上。mp 266～267 ℃（文獻〔11〕:mp２67.5～２68 ℃); ESI-ＭS（m/ z):372.1〔Ｍ-H〕-;１H-ＮＭR（400 ＭHz，DＭSO-d6)δ：13.21（s,1H），10.82（s,1H），10.08（s,1H），8.06～8.08（dd，１H，J=7.6，1.6Hz)，8.00～8.03 (m, 2H)，7.55～ 7.59 (m，3H)，7.36～ 7.43 (m, 2H)，6.98～7.05 (m，3H)，6.90 (d, J=8.4 Hz,1H)。

2 結(jié) 論

本文比較了地拉羅司合成工藝各路線的優(yōu)缺點，對方法一進行工藝優(yōu)化，以提高中間體產(chǎn)品的質(zhì)量和收率，采取將水楊酰氯單獨合成純化的方法，再進一步與水楊酰胺進行高溫熔融反應(yīng)，得到關(guān)鍵中間體苯并惡唑酮。并對其進行打漿純化操作，使其純度提高至99.5%以上，為后續(xù)生產(chǎn)出符合原料藥質(zhì)量標準的地拉羅司產(chǎn)品奠定了基礎(chǔ)。本文所述合成工藝反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)過程簡單，反應(yīng)條件容易控制，安全可行，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

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Study on the Production Technology of Deferasirox

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（Shenyang Xinma Pharmaceutical Co., Ltd., Shenyang Liaoning 110102, China）

The synthesis process of deferasirox was improved, the high-temperature melting reaction was directly carried out to synthesize the target intermediate. The improved synthesis process is simple, the reaction conditions are mild, the requirements for workshop equipment are low, the cost of three-waste treatment is low, and the product yield is high, so it is conducive to the implementation of large-scale industrial production.

Deferasirox; Synthesis; Iron chelator

2022-01-06

薛允寧（1982-），男，遼寧省鞍山市人，中級工程師，碩士，2007年畢業(yè)于上海師范大學有機化學專業(yè)，研究方向：藥物合成工藝研究。

R914.5

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1004-0935（2022）06-0819-03