林穎，黃冰冰，吳亞琴

（重慶市黔江中心醫(yī)院 腎病內(nèi)科，重慶 409000）

維持性血液透析指利用血液透析或腹膜透析技術(shù)以維持患者生命的治療方法，該療法為臨床上常用的終末期腎病患者的過渡治療方法.近年來隨著糖尿病、高血壓等慢性疾病的增加導致終末期腎病患者數(shù)量也明顯增加，據(jù)統(tǒng)計全球終末期腎病患者已有 764 萬人，其中我國有 200 萬人［1-2］.但長期接受維持性血液透析治療可引起機體出現(xiàn)明顯的氧化應激狀態(tài)并發(fā)生肉毒堿丟失而出現(xiàn)左心室肥厚等心臟結(jié)構(gòu)功能改變，據(jù)調(diào)查左心室肥厚在維持性血液透析患者中發(fā)生率高達50%～80%［3］.對于此類患者的治療關(guān)鍵在于阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)以阻斷心室重塑，尤其是長期接受維持性血液透析治療的患者β 受體數(shù)量較正常人群更少，臨床上常采用β受體阻滯劑以使心臟恢復對β 受體敏感性提高［4］.卡維地洛與美托洛爾均為臨床上常用的β受體阻滯劑，上述藥物均被證實可用于維持性血液透析患者左心室肥厚的治療，但關(guān)于兩種藥物的選擇目前尚無統(tǒng)一的標準，因此本文旨在通過分析卡維地洛與美托洛爾對維持性血液透析患者的臨床療效和心功能的影響，以期為臨床上兩種藥物的選擇提供參考依據(jù).

1 資料與方法

1.1 研究對象與一般資料

選擇2019年1月至2020年2月在重慶市黔江中心醫(yī)院接受維持性血液透析治療伴有左心室肥厚的患者162例進行研究.

納入標準：①定期在我院接受維持性血液透析治療，每周2～3次，每次4 h左右；②經(jīng)超聲心動圖檢查顯示男性左心室重量指數(shù)（left ventricular mass index，LVMI）＞125 g·m-2，女性LVMI＞110 g·m2［5］；③患者神志清醒，智力正常，可配合進行相關(guān)治療；④患者已獲知情同意.

排除標準：①限制性心肌病患者；②擴張性心肌病患者；③透析期間出現(xiàn)惡性高血壓并發(fā)癥者；④透析期間出現(xiàn)急性冠脈綜合征的患者.本研究已獲醫(yī)院倫理委員會批準同意.采用隨機數(shù)字表將患者分為兩組，每組各81例.其中對照組男52例，女29例；年齡47～68 歲，平均（58.19±7.23）歲；透析時間6～31個月，平均（18.94±4.16）個月；原發(fā)病：慢性腎小球腎炎31例，糖尿病腎病20例，高血壓腎病11例，梗阻性腎病 15 例，其他 4 例 .觀察組男 49 例，女 32 例；年齡45～69歲，平均（57.84±7.11）歲；透析時間5～30個月，平均（18.70±4.29）個月；原發(fā)?。郝阅I小球腎炎29例，糖尿病腎病21 例，高血壓腎病14 例，梗阻性腎病14 例，其他3 例.兩組一般資料差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）.

1.2 治療方法

入組后兩組患者均在接受每周2～3次的維持性血液透析的同時，視病情給予鈣離子通道阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、α 受體阻滯劑、糾正貧血等常規(guī)治療.對照組在此基礎上給予酒石酸美托洛爾片（阿斯利康制藥，國藥準字H32025391，25 mg·片-1，批號：20181109），起始劑量為6.25 mg·次-1，每日2次，每周劑量增加1次，每次6.25 mg，直至25 mg·次-1，每日 2 次，并維持治療.觀察組則給予卡維地洛片（寧波天衡藥業(yè)，國藥準字H20052427，12.5 mg·片-1，批號：180724），起始劑量為 3.125 mg·次-1，每日 2 次，服用 2 周后若可耐受則增加至6.25 mg·次-1，每日2次，此后每2周劑量翻倍至可耐受最大劑量，但控制在25 mg·次-1，每日2次之內(nèi).兩組患者均在連續(xù)治療6個月后進行療效評價.

1.3 觀察指標與判斷標準

比較兩組患者心功能指標、氧化應激反應、炎癥因子、糖脂代謝水平及不良反應.

1.3.1 心臟功能指標

在治療前及療程結(jié)束后采用美國惠普公司5500 型彩色多普勒超聲儀對患者舒張末期左心室內(nèi)徑（left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD）、舒張末期左心室后壁厚度（left ventricular posterior walldepth，LVPWD）、室間隔舒張末厚度（interventric ular septal depth，IVSD）進行檢測.

1.3.2 氧化應激反應及炎癥因子

在治療前及療程結(jié)束后抽取患者空腹外周靜脈血5 mL，以3000 r·min-1轉(zhuǎn)速離心10 min，以硫代巴比妥酸法對丙二醛（malonic dialdehyde，MDA，批號：20180227）進行檢測，采用分光光度法對超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD，批號：20180509）及谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSHPx，批號：20181004）進行檢測；以免疫比濁法對超敏C 反 應 蛋 白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP，批號：20180114）、白細胞介素6（interleukin 6，IL-6，批號：20190104）及白細胞介素1β（interleukin 1β，IL-1β，批號：20170918）；采用全自動生化分析儀檢測糖脂代謝指標（空腹血糖、總膽固醇、甘油三酯），試劑盒均購自美國賽默飛世爾公司.

1.3.3 不良反應

記錄兩組患者不良反應發(fā)生情況.

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料以n（%）表示，行χ2檢驗，計量資料以（）表示，行t檢驗，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義.

2 結(jié)果

2.1 兩組患者心功能指標比較

治療前兩組患者LVEDD、LVPWT 及IVST 水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療后兩組患者LVEDD、LVPWT 及IVST水平均低于治療前，且治療后觀察組各指標均低于對照組（P＜0.05），見表1.

表1 兩組患者心功能指標比較Tab.1 Comparison of cardiac function indexes of the two groups of patients

2.2 兩組患者氧化應激反應比較

治療前兩組患者MDA、SOD 及GSH-Px 差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療后兩組患者MDA 水平均低于治療前，且治療后觀察組MDA 低于對照組，治療后兩組患者SOD、GSH-Px 水平均高于治療前，且治療后觀察組SOD、GSH-Px 水平均高于對照組（P＜0.05），見表2.

表2 兩組患者氧化應激反應比較Tab.2 Comparison of oxidative stress response between the two groups

2.3 兩組患者炎癥因子水平比較

治療前兩組患者 hs-CRP、IL-6 及 IL-1β 水平差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療后兩組患者hs-CRP、IL-6 及 IL-1β 水平均低于治療前，且治療后觀察組各指標均低于對照組（P＜0.05），見表3.

表3 兩組患者炎癥因子水平比較Tab.3 Comparison of the levels of inflammatory factors between the two groups

2.4 兩組患者糖脂代謝水平比較

治療前兩組患者空腹血糖、總膽固醇及甘油三酯水平差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療后兩組空腹血糖、總膽固醇及甘油三酯水平均低于治療前，且治療后觀察組各指標均低于對照組（P＜0.05），見表4.

表4 兩組患者糖脂代謝水平比較Tab.4 Comparison of the levels of glucose and lipid metabolism between the two groups

2.5 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較

對照組共出現(xiàn)5例（6.17%）不良反應，其中惡心嘔吐2 例，頭痛2 例，轉(zhuǎn)氨酶升高1 例；與觀察組的6 例（7.40%）惡心嘔吐 2 例，皮疹 1 例，頭痛2 例，轉(zhuǎn)氨酶升高1例，比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）.

3 討論

維持性血液透析患者心臟形態(tài)改變主要以心肌肥厚為主，其中以左心室向心性肥厚較為常見，左心室形態(tài)學的改變對于維持性血液透析患者的預后具有重要的影響［6］.終末期腎病患者毒素可對心肌造成損傷而引起心肌纖維化，導致心肌功能的減退，加上非透析期間若飲水過多則增加可體質(zhì)量而升高血壓并增加容量負荷，引起心肌缺血及心肌順應性下降，進而對心功能造成損傷，引起左心室肥厚［7-8］.同時透析過程中需連接靜脈竇而引起左心室負荷升高，也是導致患者出現(xiàn)左心室肥厚的一個重要原因［9］.維持性血液透析患者出現(xiàn)左心室肥厚可致心肌主動松弛速度及被動順應性下降，導致舒張功能不全、心肌僵硬度升高，同時還可引起心臟射血功能下降而引起心肌缺血、心律失常，嚴重者甚至可導致患者心源性猝死［10］.

β 受體阻斷劑為左心室肥厚治療的常用藥物，特別是維持性血液透析患者心臟β受體密度較非透析人群更低，通過給予β 受體阻滯劑可提高患者β受體密度而提高心肌對β 受體興奮藥物的敏感性，提高正性肌力藥物的作用，同時β 受體阻滯劑還可減緩兒茶酚胺對心臟的毒性而降低心率，調(diào)節(jié)心律失常并改善心室重塑［11］.本研究結(jié)果顯示：治療后兩組患者LVEDD、LVPWT及IVST水平均明顯下降，但觀察組下降幅度更大（P＜0.05），卡維地洛與美托洛爾均為β 受體阻滯劑，可阻斷交感-腎上腺能系統(tǒng)，同時兩種藥物都具有一定的降壓作用，可減少心臟做功，因而達到改善心功能的作用［12］.但兩種藥物的區(qū)別在于美托洛爾β1/β2 選擇性為75∶1，因而美托洛爾在阻斷β受體、提高其密度時可增加外周阻力；卡維地洛則可同時阻斷β1、β2 及α1 受體，且β1/β2選擇性為71∶1，阻斷腎上腺作用更為全面，同時還可對α1受體阻斷而達到擴張小動脈的作用，可有效降低機體總外周阻力而降低心臟前、后負荷.同時卡維地洛還具有心肌重構(gòu)、抗增生、抗心肌細胞凋亡作用而進一步改善患者的心功能［13-14］.

氧化應激反應及炎癥反應在維持性血液透析患者左心室肥厚的發(fā)生中發(fā)揮著重要的作用，因維持性血液透析患者普遍存在營養(yǎng)不良，反復的微量細菌或病毒感染，透析液、透析器生物膜相容性差等問題，導致透析過程中內(nèi)毒素通過透析膜反滲回體內(nèi)，促使體內(nèi)釋放出大量的炎性介質(zhì)及氧化應激反應物質(zhì)，參與心室重構(gòu)而引起左心室肥厚［15-17］.本文氧化應激反應指標及炎癥因子檢測結(jié)果顯示：治療后兩組患者MDA水平均明顯下降，但觀察組下降更明顯；治療后兩組患者SOD、GSH-Px 水平均明顯升高，但觀察組升高幅度更大；治療后兩組患者hs-CRP、IL-6 及 IL-1β 水平均明顯下降，但觀察組下降幅度更大，提示卡維地洛緩解氧化應激反應及炎癥反應作用更強.研究證實卡維地洛分子結(jié)構(gòu)中的咔唑組成具有較強的抗氧化作用，在該組分低于有效血藥濃度時即可對缺血再灌注損傷等氧自由基參與的病理過程具有保護作用［18］.有研究者曾通過體外實驗證實，卡維地洛對于巨噬細胞誘導的氧化低密底脂蛋白形成具有較強的抑制作用，可有效減輕心肌細胞膜在氧自由基生成環(huán)境中的脂質(zhì)過氧化，而美托洛爾等其他β受體阻滯劑在卡維地洛抗氧化作用濃度的100 倍濃度時仍無明顯的可抗氧化活性［19］.維持性血液透析患者在各種微生物、內(nèi)毒素、免疫復合物的刺激下可使體內(nèi)單核巨噬細胞被激活而使 hs-CRP、IL-6 及 IL-1β 等炎癥因子水平明顯升高，hs-CRP 被證實可引起心肌細胞本身及細胞外基質(zhì)出現(xiàn)改變而引起心室的重塑，IL-6及IL-1β則對心肌細胞具有細胞毒作用，可直接對心肌細胞造成損傷而引起心肌細胞肥大，加重心室的重塑.關(guān)于卡維地洛的抗炎作用機制有研究者曾用脂多糖誘導人外周血單個核細胞炎癥反應，并證實該藥物可通過抑制NF-κB的活化而抑制IL-6等炎癥因子的分泌［20］.有研究顯示不同類型的β 受體阻滯劑對于糖脂代謝有著不同的影響［21］，本文結(jié)果顯示：治療后兩組患者空腹血糖、總膽固醇及甘油三酯水平均明顯下降，但觀察組下降幅度更大（P＜0.05），提示卡維地洛對于患者的糖脂代謝影響更小.這可能由于卡維地洛具有α1受體阻斷的作用，該受體可介導血管收縮而減少骨骼肌血流量，導致胰島素刺激骨骼肌血葡萄糖攝取量下降而引起胰島素抵抗，另外卡維地洛還可增加一氧化氮并減少其降解而改善患者的糖脂代謝［22］.

綜上所述，卡維地洛與美托洛爾相比可有效改善維持性血液透析左心室肥厚患者心功能，緩解氧化應激反應及炎癥反應，改善糖脂代謝且不增加不良反應發(fā)生率.