朱 濱，蔣曉宏

（安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院新生兒科，安徽 合肥 230000）

新生兒腦損傷（neonatal brain injury）是新生兒科常見疾病。孕婦孕期疾病、分娩過程、胎盤或臍帶導(dǎo)致胎兒缺氧及胎兒自身因素均可能造成新生兒腦損傷，甚至造成多系統(tǒng)、多器官進(jìn)一步損傷，如發(fā)生缺血缺氧性心肌損害、腎功能不全、肝功能不全、電解質(zhì)紊亂、壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）等并發(fā)癥。臨床常見新生兒腦損傷包括早產(chǎn)兒腦白質(zhì)病變、顱內(nèi)出血、新生兒缺氧缺血性腦?。℉IE）、新生兒低血糖腦病、新生兒膽紅素腦病、新生兒腦卒中、炎癥性腦病、新生兒代謝性腦病及先天性腦發(fā)育畸形等[1]。對于有腦損傷的新生兒，需積極執(zhí)行早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早處理的措施，防止病情延誤，造成不可逆性損傷，增加家庭及社會(huì)負(fù)擔(dān)[2]。如何對存在腦損傷高危因素且早期可能出現(xiàn)腦損傷的患兒早期明確診斷是目前國內(nèi)外的研究熱點(diǎn)。目前應(yīng)用較為廣泛的診斷指標(biāo)包括血清肌酸激酶的同工酶（CK-BB）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）及S100 鈣結(jié)合蛋白B（S100B）等[3]。另常借助影像學(xué)檢查包括頭顱超聲（CUS）明確早期腦水腫，頭顱CT 明確顱內(nèi)出血情況，振幅集成腦電圖（aEEG）了解腦神經(jīng)細(xì)胞電生理活動(dòng)，腦氧飽和度監(jiān)測了解顱內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)變化，磁共振成像（MRI）明確病變類型、病變程度及評估預(yù)后等[4-7]。其中NSE 是提示神經(jīng)損傷的理想標(biāo)志物[8]。超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）明顯升高常見于急性感染、腦損傷等過程。本研究主要探討NSE 及hs-CRP 兩項(xiàng)指標(biāo)與新生兒腦損傷磁共振成像（MRI）嚴(yán)重程度結(jié)果之間的關(guān)系，尋找NSE 及hs-CRP 在診斷嚴(yán)重核磁重度組新生兒腦損傷的合適截?cái)嘀?，以期早期明確腦損傷嚴(yán)重程度，從而減少新生兒腦損傷及其對患兒造成的影響，改善新生兒結(jié)局。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2019 年6 月-2021 年6 在安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院診斷并治療的90 例新生兒腦損傷患兒為研究對象，依據(jù)頭顱MRI 結(jié)果分為輕度組、中度組、重度組，各30 例，同期選擇50 例無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及缺氧史患兒作為對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①34 周＜胎齡＜42 周，且入院后3～5 d 完成頭顱MRI檢查；②出生體重＞1500 g；③日齡＜7 d。排除標(biāo)準(zhǔn)：①明確存在感染病灶，入院血清降鈣素原（PCT）＞0.5 μg/L 或白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞20×109/L[9]；②遺傳代謝性紊亂、低血糖、先天性神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育畸形引起的腦損傷；③無法完成頭顱MRI 檢查或部分信息不全的患兒。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并取得患兒法定監(jiān)護(hù)人的同意，簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 收集資料 血清NSE 及hs-CRP:所有研究對象入院后2 h 內(nèi)抽取靜脈血2 ml，置于含促凝膠的無菌真空管中。采用瑞士羅氏全自動(dòng)分析儀嚴(yán)格依照試劑盒說明立即測定血清NSE 含量，應(yīng)用日本Sysmex XN2800 全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀檢測hs-CRP。

1.2.2 MRI 患兒入組且出生72 h 后，由高年資影像技術(shù)人員操作獲取頭顱MRI 圖像，檢測采用3.0T超導(dǎo)型MRI 掃描儀（飛利浦公司），由兩名高年資影像醫(yī)師共同讀片后評價(jià)結(jié)果，根據(jù)頭顱MRI 檢查結(jié)果統(tǒng)計(jì)腦損傷嚴(yán)重程度。MRI 嚴(yán)重程度借鑒國內(nèi)劉國瑞等[10]對新生兒缺氧缺血性腦病的MRI 分度方法及國外新生兒腦損傷評判標(biāo)準(zhǔn)[11]，將新生兒腦損傷在MRI 的嚴(yán)重程度上分為輕度、中度、重度三組。因?qū)φ战M患兒無神經(jīng)系統(tǒng)方面臨床表現(xiàn)，如易激惹、驚厥等改變，亦無缺氧病史，未行頭顱MRI 檢查。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料以（±s）表示，兩組組間比較采用t檢驗(yàn)，多組組間比較采用方差分析，進(jìn)一步組間比較采用LSD 法。計(jì)數(shù)資料采用（n）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用受試者工作特征ROC 曲線評估血清NSE和hs-CRP 預(yù)測新生兒腦損傷嚴(yán)重程度的的意義，選取合適截?cái)嘀?。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 四組新生兒一般資料比較 四組間出生體重、胎齡、性別及生產(chǎn)方式比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而組Apgar 評分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），Apgar 評分越低，說明窒息越嚴(yán)重，新生兒出生窒息缺氧對腦損傷的發(fā)生有影響，見表1。

表1 四組新生兒一般資料比較（±s，n）

表1 四組新生兒一般資料比較（±s，n）

2.2 四組患兒血清NSE 與hs-CRP 水平比較 NSE：方差分析提示組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=13.200，P＜0.05）。LSD 法行組間兩兩對照：輕度組與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；中度組與對照組及輕度比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；重度組與對照組、輕度組及中度組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；提示NSE 值越高，新生兒在頭顱MRI 檢查中更加嚴(yán)重的可能性越大。hs-CRP：方差分析提示組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=5.900，P＜0.05）。LSD 法行組間兩兩對照：輕度組與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；中度組與對照組及輕度組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；重度組與對照組、輕度組及中度組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；提示在正常組新生兒與輕中度腦損傷的新生兒之間，hs-CRP與腦損傷嚴(yán)重程度無明顯聯(lián)系，當(dāng)腦損傷至重度時(shí)，hs-CRP 較正常組、輕度組、中度組升高，見表2。

表2 四組患兒血清NSE 與hs-CRP 水平比較（±s）

表2 四組患兒血清NSE 與hs-CRP 水平比較（±s）

注：與對照組比較，①P＜0.05；與輕度組比較，②P＜0.05；與中度組比較，③P＜0.05

2.3 血清NSE 及hs-CRP 預(yù)測新生兒腦損傷嚴(yán)重程度的價(jià)值 以中度組為參考，ROC 曲線下面積（AUC）NSE 為0.813，hs-CRP 為0.601，以重度組為參考，ROC 曲線下面積（AUC）NSE 為0.802，hs-CRP為0.738，說明NSE 對中重度新生兒腦損傷診斷價(jià)值較大（AUC＞0.7），而hs-CRP 對重度腦損傷具有較大診斷價(jià)值(AUC＞0.7)。那么對于診斷中度腦損傷MRI 的新生兒，將兩個(gè)血清學(xué)指標(biāo)進(jìn)行聯(lián)合診斷ROC 曲線下面積（AUC）為0.802（AUC＞0.7），說明NSE 與hs-CRP 聯(lián)合診斷對于中度腦損傷具有診斷價(jià)值，對于診斷重度腦損傷MRI 的新生兒，將兩個(gè)血清學(xué)指標(biāo)進(jìn)行聯(lián)合診斷ROC 曲線下面積（AUC）為0.814（AUC＞0.7），說明NSE 與hs-CRP 聯(lián)合診斷對于重度腦損傷具有診斷價(jià)值，見圖1 與圖2。對于判斷腦損傷MRI 重度組，入選患者當(dāng)NSE 為52.24 μg/L 時(shí)，似然比為5.889 靈敏度為0.833，特異度為0.656，其Youden 值最大為0.489 診斷價(jià)值最大。當(dāng)入選患者h(yuǎn)s-CRP 為0.60 mg/L 時(shí)，似然比為2.083 靈敏度為0.767，特異度為0.644，其Youden 值最大為0.411 診斷價(jià)值最大。

圖1 NSE 與hs-CRP 預(yù)測中度腦損傷的價(jià)值

圖2 NSE 與hs-CRP 預(yù)測重度腦損傷的價(jià)值

3 討論

新生兒腦損傷在臨床中屬于常見疾病，但發(fā)病至明確診斷需較長時(shí)間，患兒早期多表現(xiàn)興奮性增高、肌張力改變、四肢抖動(dòng)及嗜睡等癥狀，不易識(shí)別，待臨床表現(xiàn)出抽搐、昏迷等癥狀時(shí)，一般已處于腦損傷后期，甚至將伴隨腦癱、運(yùn)動(dòng)姿勢發(fā)育異常、智力低下、認(rèn)知障礙、視聽覺障礙等神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥[12，13]。

不同新生兒腦損傷診斷用影像學(xué)檢查方法應(yīng)用條件不盡相同，如頭顱超聲對于顱內(nèi)出血及隨訪出血后腦室擴(kuò)張的新生兒特別有價(jià)值，但診斷非囊性白質(zhì)病變時(shí)敏感性較低。振幅集成腦電圖對腦損傷后期癲癇發(fā)作有更好的預(yù)測價(jià)值。目前董文斌[6]研究指出，腦氧飽和度監(jiān)測作為一種無創(chuàng)、非輻射的床旁成像技術(shù)，即使在新生兒腦損傷早期，也可用于評估腦血流動(dòng)力學(xué)的變化，腦組織氧合代謝及局部腦組織氧飽和度，對于早期明確缺氧性腦損傷有不錯(cuò)的診斷價(jià)值。

而綜合來看，MRI 對于診斷新生兒腦缺血性損傷、出血、缺氧相關(guān)疾病均有不錯(cuò)的診斷效果[14，15]。但是在診斷新生兒腦損傷方面存在著諸多不足，如無法早期應(yīng)用、檢查儀器存在局限性、無法應(yīng)用于危重新生兒、檢查費(fèi)用高昂、可重復(fù)檢測性差。因此在診斷新生兒腦損傷時(shí)，要綜合評估患兒母親孕產(chǎn)史、高危因素及臨床癥狀，選取適宜的影像檢測手段[16]。

目前公認(rèn)神經(jīng)元烯醇化酶（NSE）對于早期預(yù)測新生兒腦損傷方面具有不錯(cuò)的診斷價(jià)值，NSE 是存在于中心神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元以及神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞內(nèi)的物質(zhì)，在新生兒腦損傷早期，NSE 即從損傷的腦細(xì)胞中進(jìn)入到腦脊液中，并透過新生兒的血腦屏障，使血清中測得的NSE 值升高[17]。目前可以明確，NSE可以早期應(yīng)用于新生兒腦損傷診斷，但對于NSE 升高程度與腦損傷嚴(yán)重程度無明確的定論，且對于新生兒腦損傷嚴(yán)重程度的評估，主要依據(jù)患兒病情、臨床癥狀以及頭顱MRI 結(jié)果。

Massaro AN 等[17]和Tang P 等[18]研究表明，新生兒存在宮內(nèi)感染情況下,炎癥細(xì)胞因子誘導(dǎo)膠質(zhì)細(xì)胞刺激一氧化氮（NO）合成,導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞壞死,促成新生兒腦損傷的發(fā)生，且多項(xiàng)血漿腦特異性蛋白、細(xì)胞因子與MRI 結(jié)果的嚴(yán)重程度有關(guān)。說明炎癥反應(yīng)對于新生兒腦損傷的發(fā)生也有一定的影響。而hs-CRP 是一項(xiàng)急時(shí)相反應(yīng)蛋白質(zhì)，正常人血清中的hs-CRP 含量極少，當(dāng)機(jī)體發(fā)生嚴(yán)重感染、急性創(chuàng)傷等過程時(shí)，會(huì)有明顯的升高[19]，是目前用于明確炎性反應(yīng)及創(chuàng)傷是的一項(xiàng)有效指標(biāo)。在新生兒腦損傷發(fā)生時(shí)，由于缺氧、出血、缺血及水腫等影響，對大腦造成創(chuàng)傷，在IL-1β、IL-6 的誘導(dǎo)下激活補(bǔ)體系統(tǒng)并釋放炎性介質(zhì)，分泌hs-CRP 增多，參與腦損傷。王首杰等[20]研究證實(shí)，成人急性腦損傷時(shí)，hs-CRP在24 h 內(nèi)均有不同程度升高，且與損傷的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。

在本研究中，腦損傷新生兒的血清NSE 與hs-CRP水平均高于對照組，證實(shí)NSE 與hs-CRP 與新生兒腦損的發(fā)生有關(guān)系，早期檢測可以有助于新生兒腦損傷的診斷。NSE 與頭顱MRI 結(jié)果呈正相關(guān)，頭顱MRI 提示腦損傷越嚴(yán)重，NSE 值越高，根據(jù)ROC 曲線可知，在NSE 值大于52.24 μg/L 時(shí)，對提示嚴(yán)重的新生兒腦損傷診斷意義較大。hs-CRP 對于輕中度的腦損傷升高無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，對于重度的新生兒腦損傷，hs-CRP 顯著升高，說明hs-CRP 對于診斷重度新生兒腦損傷意義較大，并且通過ROC曲線得出，在無其他感染情況下，hs-CRP 值大于0.6 mg/L 時(shí)，提示新生兒腦損傷為重度。在血漿NSE、hs-CRP 分別高于52.24 μg/L，0.6 mg/L 時(shí)，需警惕嚴(yán)重的腦損傷發(fā)生，及時(shí)干預(yù)并進(jìn)一步檢測，減輕腦損傷后遺癥，改善腦損傷預(yù)后情況，提高患兒后期生活質(zhì)量。

綜上所述，早期檢測新生兒血漿NSE 及hs-CRP對于明確診斷新生兒腦損傷有意義，且NSE 值的高低對于判斷腦損傷嚴(yán)重程度有價(jià)值，而hs-CRP 對于無感染新生兒判斷嚴(yán)重腦損傷有價(jià)值，可以用于臨床上早期識(shí)別不同嚴(yán)重程度新生兒腦損傷，做出相應(yīng)的診治，對臨床具有一定指導(dǎo)意義。