鄭叮丹 李秋利 馮剛?cè)A 吳積寶 李海鵬

患者男，33歲，因“突發(fā)意識(shí)障礙9小時(shí)”于2020年2月9日入院。家屬代訴9小時(shí)前患者突然倒地，呼之不應(yīng)，伴有四肢抽搐、小便失禁1次，約1分鐘后緩解，頭部CT檢查結(jié)果示右側(cè)顳葉低密度灶。擬以“急性腦梗死？”收入院。既往身體健康，無(wú)特殊病史。家族史：患者母親聽(tīng)力下降20余年。入院體格檢查：T 37 ℃，P 78次/分，R 16次/分,Bp 120/84 mmHg，雙肺呼吸音粗，未聞及明顯干濕啰音；心律齊，心音正常，未聞及雜音及額外心音；腹軟，無(wú)壓痛及反跳痛；四肢關(guān)節(jié)無(wú)腫脹及壓痛。神經(jīng)系統(tǒng)專(zhuān)科體格檢查：神志模糊，精神欠佳；眼球各向運(yùn)動(dòng)充分，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約3.0 mm,對(duì)光反射靈敏，雙側(cè)咽反射減弱；四肢肌力5級(jí)，肌張力正常；感覺(jué)系統(tǒng)檢查無(wú)異常；雙側(cè)babinski征陽(yáng)性；腦膜刺激征陰性。入院輔助檢查：2020年2月10日顱腦磁共振成像(MRI)平掃結(jié)果：右側(cè)額顳頂島葉及海馬旁區(qū)T2加權(quán)像(T2WI)、磁共振成像液體衰減反轉(zhuǎn)回復(fù)序列(FLAIR)、彌散加權(quán)像(DWI)可見(jiàn)點(diǎn)狀及片狀高信號(hào)影，相應(yīng)腦組織腫脹(圖1)。甲狀腺彩色超聲檢查結(jié)果：結(jié)節(jié)1為甲狀腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(TI-RADS) 5類(lèi)，結(jié)節(jié)2為T(mén)I-RADS 4類(lèi)。心電圖檢查結(jié)果：竇性心律，完全性右束支阻滯。尿常規(guī)：尿糖、尿酮體、尿蛋白均為(+)；空腹血糖7.74 mmol/L(3.9～6.1 mmol/l，括號(hào)內(nèi)為正常值范圍，以下相同)；乳酸脫氫酶424 U/L(120～250 U/L)，肌酸激酶791 U/L(50～300 U/L)，肌酸激酶同工酶81.4 U/L(0～20.0 U/L)；肌紅蛋白1 028.4 ng/ml(0～80.0 ng/ml)；甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體、甲狀腺球蛋白抗體、促甲狀腺激素受體抗體均為(+)。頭頸部大血管CT血管造影(CTA)+頭部CT靜脈造影(CTV)、24 h動(dòng)態(tài)腦電圖、24 h動(dòng)態(tài)心電圖、發(fā)泡實(shí)驗(yàn)等檢查結(jié)果均未見(jiàn)異常。初步診斷：急性多發(fā)性腦梗死、癥狀性癲癇、完全性右束支傳導(dǎo)阻滯、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫。予以硫酸氫氯吡格雷片75 mg口服每日1次、那曲肝素鈣注射液0.4 ml皮下注射每日1次、丙戊酸鈉2.1 ml/h靜脈泵入及對(duì)癥治療，患者出現(xiàn)全身乏力、肌肉酸痛、干嘔、腹脹。體格檢查：腦膜刺激征陰性，四肢肌力4級(jí)，肌張力正常，病理征陰性，腹軟，無(wú)壓痛及反跳痛。2020年2月16日磁共振波譜分析(MRS)結(jié)果：病灶處N-乙?；扉T(mén)冬氨酸(NAA)峰減低，膽堿(Cho)峰和乳酸(Lac)峰增高。尿常規(guī)：尿糖(-)，尿酮體(+)，尿蛋白(++)；空腹血糖7.9 mmol/L；乳酸脫氫酶227.9 U/L，肌酸激酶1 204.2 U/L，肌酸激酶同工酶38.7 U/L；肌紅蛋白1 240 ng/ml；靜息乳酸水平4.5 mmol/l(0～2.0 mmol/l)。全血樣本進(jìn)行線粒體基因檢測(cè)結(jié)果提示m.3243A>G基因突變，突變率為8.2%；其母親和姐姐的全血樣本中亦檢測(cè)到m.3243A>G的基因突變，突變率分別為2.2%和2.8%。結(jié)合病史、家族史、體格檢查及輔助檢查結(jié)果，修正診斷為：線粒體腦肌病(ME)伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作(MELAS)、骨骼肌損傷、完全性右束支傳導(dǎo)阻滯、無(wú)癥狀蛋白尿、糖尿病、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)癥。予以左乙拉西坦0.5 g口服每日2次抗癲癇、維生素B1、B2、B6、腺嘌呤核苷三磷酸(ATP)保護(hù)線粒體、艾地苯醌改善腦功能對(duì)癥治療后，患者全身乏力、腹脹、干嘔有所改善，病情穩(wěn)定，于2020年3月11日復(fù)查顱腦MRI結(jié)果顯示，對(duì)比2020年2月10日的MRI可見(jiàn)原右側(cè)額顳頂葉異常信號(hào)明顯減少，T2WI和FLAIR可見(jiàn)右側(cè)額顳葉皮質(zhì)少許腦回樣高信號(hào)，DWI呈等信號(hào)(圖2)。尿常規(guī)：尿糖、尿蛋白均為(+)；乳酸脫氫酶270 U/L，肌酸激酶276.6 U/L，肌酸激酶同工酶33.4 U/L；肌紅蛋白242 ng/ml?；颊叱鲈汉蠓低獾乩^續(xù)工作，3個(gè)月后電話隨訪，無(wú)再發(fā)意識(shí)障礙、癲癇發(fā)作、全身乏力等不適。

圖1 患者2020年2月10日顱腦MRI檢查結(jié)果(A、B、C為DWI序列，箭頭所示為右側(cè)額顳頂葉、島葉、海馬旁區(qū)點(diǎn)狀、片狀高信號(hào)影；D、E、F為FLAIR序列，箭頭所示為右側(cè)額顳頂葉、島葉、海馬旁區(qū)點(diǎn)狀、片狀高信號(hào)影) 圖2 患者2020年3月11日復(fù)查顱腦MRI檢查結(jié)果(A、B、C為DWI序列，DWI呈等信號(hào)；D、E、F為FLAIR序列，箭頭處見(jiàn)皮質(zhì)少許腦回樣高信號(hào))

討 論

ME是一組由線粒體DNA(mtDNA)或核DNA(nDNA)缺陷導(dǎo)致線粒體結(jié)構(gòu)和功能異常、ATP合成不足的多系統(tǒng)疾病，臨床上以MELAS最為常見(jiàn)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀主要表現(xiàn)為卒中樣發(fā)作、癲癇、頭痛等。除中樞神經(jīng)系統(tǒng)外，骨骼肌、心臟、呼吸系統(tǒng)受累也可出現(xiàn)相應(yīng)的癥狀。目前MELAS的診斷主要依賴(lài)特殊的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、影像學(xué)檢查、病理活檢和基因檢測(cè)。本例患者以意識(shí)障礙、癲癇發(fā)作為首發(fā)癥狀，MRI表現(xiàn)為不符合血管分布的多皮質(zhì)病灶，MRS可見(jiàn)Lac峰，全血樣本基因檢測(cè)出m.3243A>G的基因突變，突變率為8.2%，其母親和姐姐亦檢測(cè)到m.3243A>G的基因突變，證據(jù)充分，診斷明確。除中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀外，本例患者還出現(xiàn)其他系統(tǒng)受累癥狀，在MELAS患者中相對(duì)少見(jiàn)。MELAS其他系統(tǒng)受累和本病例其他系統(tǒng)受累的特點(diǎn)如下：(1)骨骼?。貉芯勘砻?，73%～89%的MELAS患者可出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)不耐受，部分患者以肌無(wú)力為首發(fā)癥狀[1]，其肌紅蛋白水平可升高至正常值上限的10～30倍[2]。本例患者病情進(jìn)展時(shí)出現(xiàn)全身乏力，肌紅蛋白進(jìn)行性升高至正常值上限的15倍；無(wú)冠心病史，心電圖未見(jiàn)ST-T改變，可排除心肌損傷導(dǎo)致的肌酶升高；未使用相關(guān)藥物，炎癥指標(biāo)檢查未見(jiàn)異常，不支持藥源性肌損傷和肌炎，與MELAS導(dǎo)致的骨骼肌病變相符。(2)心臟：MELAS累及心臟時(shí)可表現(xiàn)為心臟結(jié)構(gòu)異常和傳導(dǎo)異常[3]。約7%MELAS患者可出現(xiàn)束支傳導(dǎo)阻滯[4]。本例患者心電圖檢查示完全性右束支傳導(dǎo)阻滯，與MELAS導(dǎo)致的心臟病變一致。(3)糖尿?。涸缭?984年P(guān)avlakis等[5]就注意到MELAS與糖尿病之間的潛在聯(lián)系。本例患者多次空腹血糖>7 mmol/L，糖尿病診斷明確。MELAS引起的糖尿病早期癥狀不明顯，平均38歲時(shí)可出現(xiàn)相應(yīng)的臨床表現(xiàn)[4]，與本病例特點(diǎn)相符。(4)腎臟：MELAS累及腎臟可主要表現(xiàn)為蛋白尿、糖尿、氨基酸尿[6]，病理活檢以局灶節(jié)段性腎小球硬化多見(jiàn)。本病例多次尿常規(guī)檢查結(jié)果均提示蛋白尿、糖尿，無(wú)腎臟感染、中毒、自身免疫紊亂等證據(jù)，支持腎臟病變?；颊咛悄虿〔∈凡蛔?年，排除糖尿病引起的腎??；肌紅蛋白水平恢復(fù)至正常值后仍出現(xiàn)尿蛋白陽(yáng)性，故不考慮肌紅蛋白水平升高導(dǎo)致的腎臟病變，而應(yīng)考慮由MELAS導(dǎo)致。(5)消化道：MELAS累及消化道主要表現(xiàn)為麻痹性腸梗阻癥狀，與胃腸道平滑肌線粒體供能障礙導(dǎo)致的胃腸蠕動(dòng)減少有關(guān)[7]。Zhang等[8]研究表明，MELAS引起胃腸道病變是導(dǎo)致死亡的原因之一，出現(xiàn)胃腸道麻痹癥狀時(shí)往往提示病情易反復(fù)加重或危及生命。本例患者治療過(guò)程中出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，而治療后癥狀逐漸緩解且趨于平穩(wěn)，似乎與既往研究不符，這可能與及時(shí)修正診斷并正確治療有關(guān)。(6)甲狀腺：研究表明，部分MELAS患者可伴發(fā)結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、甲狀腺自身抗體陽(yáng)性[9]。目前認(rèn)為甲狀腺中mtDNA突變率較高是導(dǎo)致甲狀腺激素紊亂的主要原因，而突變的mtDNA可作為抗原誘導(dǎo)自身抗體的產(chǎn)生[9]。本例患者甲狀腺有兩個(gè)結(jié)節(jié)、甲狀腺自身抗體陽(yáng)性，因而進(jìn)一步的甲狀腺組織活檢對(duì)分析MELAS導(dǎo)致的甲狀腺病變值得探討。

總之，MELAS臨床表現(xiàn)復(fù)雜，除中樞神經(jīng)系統(tǒng)外，不同患者累及的器官可能不同，與不同個(gè)體不同組織器官中攜帶的突變mtDNA存在差異有關(guān)。而本例患者累及多個(gè)系統(tǒng)，在臨床上更為少見(jiàn)，臨床醫(yī)生應(yīng)充分認(rèn)識(shí)MELAS累及各個(gè)器官的特點(diǎn)從而有利于早期診斷和鑒別診斷。