食管癌是癌癥死亡的第8大原因，2012年在全世界造成40萬人死亡。預后不良與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠處轉(zhuǎn)移及體質(zhì)量減輕有關(guān)。據(jù)報道，食管癌患者5年總生存率低于20%。目前，外科手術(shù)被認為是食管癌最重要的治療方法之一，盡管隨著外科技術(shù)的發(fā)展，術(shù)后5年總生存率逐年提高，但仍低于40%。近幾年來，圍手術(shù)期放化療在食管癌的治療中得到了越來越多的應用。新輔助放化療改善了食管癌患者預測總生存率（OS），但也可能增加術(shù)后死亡率。我們希望利用SEER數(shù)據(jù)庫中的放療和化療數(shù)據(jù)了解圍手術(shù)期放化療對食管癌預后的影響。

經(jīng)濟水平的提升，讓學生的物質(zhì)生活水平也相應提高，尤其是家庭經(jīng)濟生活水平較高的學生手中有了更多可供學生支配的錢財。但是，即便是在這種經(jīng)濟水平背景下，學生仍然沒有理財意識，節(jié)約意識更是十分低下，而學生的消費中，也存在一定的從眾心理，往往不管自己的需求，而是看著他人購買了某種物品，基于從眾心理，自己也有擁有相應的物品，更有部分學生在消費和購物中存在求異心理，希望自己的物品時獨一無二、與眾不同的，所以更加崇尚舶來品，通過特殊的渠道中購買更具個性化的物品，這也導致了學生的消費出現(xiàn)非理性，購買心理畸形的現(xiàn)狀。所以，即便是目前學生擁有了一定的金錢，也難以在學生的節(jié)儉和理財意識下保存下來，而是更多的揮霍。

TNM分期系統(tǒng)目前已廣泛應用于臨床實踐中，一些研究人員認為在預測癌癥生存率時應考慮其他重要的風險因素，如年齡、腫瘤位置、腫瘤大小和圍手術(shù)期放化療。近年來，列線圖廣泛應用于預測許多類型的癌癥的預后，如胰頭癌，乳腺癌，腎癌，胃癌等，其中一些研究結(jié)果表明列線圖的預測效能比現(xiàn)有TNM分期更有優(yōu)勢。然而，列線圖在食管癌領域應用較少，且以往的大多數(shù)研究中僅考慮了基于Kaplan-Meier和Cox分析的OS，而沒有考慮基于競爭風險模型的癌癥特異性生存率（CSS）。因此，一個更準確的食管癌臨床列線圖是迫切需要的。我們希望基于監(jiān)測、流行病學和最終結(jié)果（SEER）數(shù)據(jù)庫，構(gòu)建食管癌患者術(shù)后遠期生存的列線圖，用于預測術(shù)后1年、3年、5年的OS和CSS。

1 資料和方法

1.1 研究對象

監(jiān)測、流行病學和最終結(jié)果（SEER）數(shù)據(jù)庫（https://seer.cancer.gov/）是一個基于美國人群的癌癥注冊數(shù)據(jù)庫。我們使用SEER*Stat 軟件（版本8.3.6.1）提取2004年～2016年間確診為食管癌的患者信息。外部驗證所用的數(shù)據(jù)來自于東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院心胸外科數(shù)據(jù)庫，提取了2014年～2016年間確診的食管癌的患者信息。用于分析的危險因素包括年齡、性別、種族、分化程度、腫瘤部位、病理類型、腫瘤大小、TNM分期、放療、化療和區(qū)域淋巴結(jié)。淋巴結(jié)比率（LNR）定義為陽性淋巴結(jié)數(shù)量與清掃淋巴結(jié)的比率。結(jié)局變量包括總生存率和癌癥特異性生存率。納入標準：年齡≥18歲；食管癌診斷經(jīng)組織病理學證實；首診為食管癌且為原發(fā)灶；接受了食管癌切除術(shù)。排除標準：TNM分期資料缺失的患者；未行區(qū)域淋巴結(jié)清掃或數(shù)目不清的患者；僅接受內(nèi)鏡治療的患者；無CSS數(shù)據(jù)的患者；隨訪數(shù)據(jù)不完整的患者。

1.2 倫理審查

我們從SEER數(shù)據(jù)庫獲得了訪問和使用數(shù)據(jù)的簽名授權(quán)和許可，并在整個過程中遵守協(xié)議，以保護患者隱私。此外，我們回顧性地收集東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院病歷系統(tǒng)中的數(shù)據(jù)，所有患者的個人信息均匿名化處理，因此東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院倫理審查委員會批準了對這項研究的倫理要求，并豁免了獲取患者書面知情同意的要求。本研究是根據(jù)修訂版《赫爾辛基宣言》進行的。

1.3 統(tǒng)計學分析

Stata/SE 16.0（Stata Corp LLC,USA）用于數(shù)據(jù)分析。R for windows（版本4.0.0）則用于列線圖的開發(fā)和驗證。X-tile 3.6.1（Yale University School of Medicine,USA）用于確定腫瘤大小和LNR等連續(xù)變量的最佳截斷值。雙側(cè)＜0.05定義為差異具有統(tǒng)計學意義。使用自助重抽樣方法，將SEER數(shù)據(jù)庫提取的患者按照7∶3分配為訓練隊列和內(nèi)部驗證隊列，東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院心胸外科數(shù)據(jù)庫提取的患者為外部驗證隊列，分別用于構(gòu)建和驗證列線圖。采用Kaplan-Meier方法比較食管癌患者不同組之間的OS差異，并用log-rank檢驗差異是否具有統(tǒng)計學意義。競爭風險模型應用Fine和Gray檢驗分析CSS，采用累積發(fā)病率函數(shù)（CIF）比較食管癌患者不同組之間的CSS差異，并用Fine和Gray檢驗差異是否具有統(tǒng)計學意義。分別采用多因素Cox回歸分析模型、競爭風險模型確定影響OS和CSS的獨立預測因素，并用于構(gòu)建列線圖。我們采用了Harrell一致性指數(shù)（C-指數(shù)）和校準曲線評估列線圖的預測效能，同時還采用了ROC曲線來比較列線圖和TNM分期系統(tǒng)預測準確性的差異。

ROC曲線用于比較已建立的列線圖和TNM分期系統(tǒng)之間的鑒別準確性差異，我們繪制了內(nèi)部驗證隊列（圖8）和外部驗證隊列（圖9）中列線圖和TNM分期分別預測1年、3年、5年OS和CSS的ROC曲線，并計算其AUC值。結(jié)果表明，本研究中建立的列線圖在預測1年、3年、5年OS和CSS的預測效能均高于TNM分期系統(tǒng)。

2 結(jié)果

2.1 患者特征

1.在構(gòu)建安居樂業(yè)、文明祥和的社會生活共同體上，社會環(huán)境更加和美幸福。加快形成“社會安全”得以全面維護的“平安”環(huán)境，即社會矛盾得以化解，社會沖突得以調(diào)適，社會正義得以伸張，社會公平得以體現(xiàn)，社會富裕得以保障，社會和美得以實現(xiàn)，使以“安定”為基本目標的“治安”、“穩(wěn)定”轉(zhuǎn)向以“安康”為目標的“平安”、“和美”。

我們最終從SEER 數(shù)據(jù)庫中確定了7215 名患者（訓練隊列：5052名；內(nèi)部驗證隊列：2163名），從東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院心胸外科數(shù)據(jù)庫中確定了435名患者作為外部驗證隊列，選擇流程圖如圖1所示，患者特征如表1所示。SEER數(shù)據(jù)庫中6086名患者（84.4%）為男性，4584名患者（63.5%）年齡超過60歲；5656名患者（78.4%）腫瘤位于下段食管；白人占整個群體的90%；超過一半的研究人群接受了圍手術(shù)期放療（65.0%）和化療（70.6%）；在所有病理類型中，食管腺癌占74.3%。近一半的患者在確診時分期較晚（III～IV期，46.3%）；有2723例（37.8%）區(qū)域淋巴結(jié)陽性，其中2459例（34.1%）LNR高于0.05。與SEER數(shù)據(jù)庫相比，外部驗證隊列數(shù)據(jù)庫中370名患者（85.1%）為男性，267名患者（61.4%）年齡超過60歲；341名患者（78.4%）腫瘤位于下段食管；外部驗證隊列的人種均為黃種人；接受圍手術(shù)期放療（63.0%）和化療（69.7%）；食管腺癌在所有病理類型中占73.8%?；颊咴诖_診時分期較晚（III～IV期）占47.4%；有177名患者（40.7%）區(qū)域淋巴結(jié)陽性，其中159名患者（36.6%）LNR高于0.05。

整個研究隊列的中位隨訪時間為26個月（間距：1～155個月），在隨訪期間共發(fā)生3983例死亡，包括3209例癌癥特異性死亡和774例其他原因死亡。1年、3年、5年的癌癥特異性死亡率分別為14.6%、35.7%、41.6%，競爭性死亡率分別為3.2%、6.2%、7.8%。

訓練隊列、內(nèi)部驗證隊列和外部驗證隊列中列線圖的C指數(shù)均大于0.70，表明本研究構(gòu)建的列線圖對預測食管癌患者術(shù)后1、3、5年OS和CSS均具有令人滿意的預測準確性。此外，ROC曲線顯示，列線圖的預測效能高于現(xiàn)有TNM分期系統(tǒng)。我們通過校準圖證實了列線圖的預測概率和患者實際概率之間的具有很好的一致性。除性別和腫瘤分化程度外，其他危險因素在競爭性死亡率中均顯示出統(tǒng)計學意義，這一結(jié)果與He等人的結(jié)果相似。在一些研究中，年齡被認為是競爭性死亡的一個相當重要的因素，他們認為隨著年齡的增長，老年患者比年輕患者更容易死于心力衰竭、呼吸衰竭、中風、跌倒和其他原因。近年來，少肌癥的概念逐漸被臨床醫(yī)生熟知，據(jù)報道，少肌癥在食管癌患者中發(fā)病率約14.4%～80%，合并少肌癥的食管癌患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)病率升高，且具有較差的遠期生存。

對訓練隊列進行多變量Cox回歸分析，以確定顯著的危險因素，最終年齡（≥80歲＜50歲，＜0.001）、性別（男女，＜0.001）、腫瘤部位（下段中段，=0.013）、病理分期（腺癌鱗癌，=0.012），分化程度（差分化分化良好，＜0.001），TNM分期（IVI，＜0.001），腫瘤大?。ǎ?0 mm0～20 mm，＜0.001），化療（是否，＜0.001），LNR（＞0.250，＜0.001）納入最終回歸模型（表2）。

2.2 多因素Cox回歸分析

對于傳統(tǒng)的“老師教，學生學”，在這里可以采用“學生教，老師和學生一起學”，通過讓學生當“老師”，這樣可以充分發(fā)揮學生的積極性，此外讓學生感覺上數(shù)學課是一種享受的過程。

2.3 OS和CSS列線圖的構(gòu)造和驗證

在本研究中，我們基于SEER數(shù)據(jù)庫建立了食管癌患者術(shù)后1、3、5年的OS和CSS的預后列線圖，結(jié)果得到良好的內(nèi)部和外部驗證。預測危險因素包括年齡、性別、病理類型、分化程度、TNM分期、腫瘤大小、化療和LNR。在建模過程中，圍手術(shù)期放射治療由于無統(tǒng)計學意義（HR=1.07，95%:0.96-1.19，=0.234）未包括在列線圖中。盡管種族間存在明顯的死亡差異，但由于種族信息并不廣泛適用也未納入列線圖中。此外，為避免多重共線性，即使陽性淋巴結(jié)的數(shù)量在預測食管癌術(shù)后的生存率方面具有顯著統(tǒng)計學意義，但也被排除在外。

2.4 列線圖與TNM系統(tǒng)的比較

無論多好的班都有最差的學生，無論多差的班都有好學生，學生成績的好與差，其實是一個相對的概念，教學其實也是一個逐步實現(xiàn)的過程，只有不會，才教，會了還用教嗎？因此在每一個教學環(huán)節(jié)中，只要學生有丁點的進步，作為教師的都要及時給予肯定和表揚，表揚要針對不對層次的學生，表揚要適度，表揚要富有激勵作用，其實學生的每一個進步，代表的也是教育有了明顯的效果，是進度的重大表現(xiàn)。“不積圭步，無以致千里”，沒有一點一滴的進步，也不可能實現(xiàn)學習的進步，考慮學生的差異性、關(guān)注學生的提高，這才是有價值和有意義的教育，也才是教育的公平與均衡發(fā)展。

3 討論

對于訓練隊列，OS和CSS的列線圖分別如圖4和圖5所示。所有危險因素包括年齡、性別、腫瘤部位、病理類型、分化程度、TNM分期、腫瘤大小、化療和LNR。OS和CSS預后列線圖的C指數(shù)分別為0.748（95%:0.738-0.758）和0.795（95%:0.785-0.804）。內(nèi)部驗證隊列中，OS和CSS列線圖的C指數(shù)分別為0.752（95%:0.738-0.765）和0.804（95%:0.790-0.817）；外部驗證隊列中，OS和CSS列線圖的C指數(shù)分別為0.749（95%:0.736-0.767）和0.788（95%:0.751-0.808）。OS 的1、3、5年生存概率的校準圖如圖6所示，CSS的1、3、5年生存概率的校準圖如圖7所示。訓練隊列、內(nèi)部驗證隊列、外部驗證隊列的校準圖顯示，在1、3、5年OS和CSS的概率方面，列線圖預測生存率與實際生存率之間具有很高的一致性。

基于單因素競爭風險模型的相應CIF曲線如圖2所示。男性食管癌患者的癌癥特異性累積死亡率顯著高于女性；食管鱗癌和其他病理類型較腺癌的癌癥特異性死亡率高，差異具有統(tǒng)計學意義；除此之外，當患者年齡越大、分化程度越差、腫瘤越大、TNM分期越晚、組織學分化越差、LNR越高時，食管癌的累積死亡率越高。除性別、分化和TNM分期外，其他危險因素不同組間的競爭性死亡率具有統(tǒng)計學意義（圖3）。

若把生活比作一條軌道，其實大部分人、大多數(shù)時間，都在循規(guī)蹈矩地沿著固定的軌道方向行走。但有些人并不滿足于這樣的平靜，偏要探索不可預知的未來，于孫義而言，這樣的探索或是生命中的必然。孫義本是南京工業(yè)大學的副教授，過著教書育人、安穩(wěn)度日的悠哉生活，但“歲月靜好”對于一顆躁動的心而言并不是一種幸福，隨著對數(shù)字印刷和設計的了解越來越多、越來越深入，2008年，他創(chuàng)立了南京四色數(shù)碼科技有限公司，開始對數(shù)字印刷的探索，目前四色快印門店已開了8家；2010年，他又收購了東南文化，著力于以數(shù)字技術(shù)實現(xiàn)文化創(chuàng)意集成，數(shù)字印刷實驗室隨即成立。

圍手術(shù)期放化療是否對患者有益尚不清楚。與單純手術(shù)相比，術(shù)前化療+手術(shù)和術(shù)前放療+手術(shù)的5年生存率并無差異。在這項研究中，圍手術(shù)期化療是食管癌患者術(shù)后的保護性因素（HR=0.67，95%:0.60-0.75），而圍手術(shù)期放療為非保護性因素（HR=1.07，95%:0.96-1.19）。這可能是由于放療和手術(shù)順序的不同以及選擇偏倚造成的。因此，需要對放射治療進行亞組分析，以確定放射治療的作用。

截至目前，已有若干項研究構(gòu)建了預測食管癌遠期預后的列線圖，但仍未在臨床實踐中得到廣泛應用。Cao等的研究只關(guān)注食管癌患者的OS，Du等人的研究只關(guān)注了食管癌患者的CSS，且未考慮化療和放療的臨床價值。與以往的研究相比，本研究有幾個優(yōu)點。首先，癌癥特異性死亡和非癌癥特異性死亡被認為是重要的競爭因素，這意味著在預測癌癥生存率時應考慮競爭風險模型。本研究采用了基于Fine和Gray檢驗的競爭風險模型，結(jié)果表明，除性別和分化程度外，所有因素在競爭性死亡原因中都具有統(tǒng)計學意義。本研究的列線圖的預測效能優(yōu)于Du等（0.7350.710）和Cao等人（0.7260.716）。其次，本研究進行了內(nèi)部和外部驗證，所得的結(jié)果也進一步驗證了列線圖的預測效能。此外，我們將LNR定義為區(qū)域陽性淋巴結(jié)數(shù)目與區(qū)域淋巴結(jié)總數(shù)的比率。陽性淋巴結(jié)數(shù)目是食管癌的一個重要預后因素，患者的遠期生存率隨著陽性淋巴結(jié)數(shù)目的增加而下降。在以前的研究中，LNR被報道為一個獨立的預測因子，與本研究的結(jié)果類似。在本研究中，當LNR分為5個亞組：0、1～25%、26%～50%、51%～75%、76%～100%時，危險比（HR）隨LNR的增加而增加。列線圖的AUC值高于TNM分期，表明有更好的預測準確性，可以作為現(xiàn)有TNM分期的補充。

本研究還存在一些不足之處。首先，盡管SEER數(shù)據(jù)庫是基于人群的，并且進行了內(nèi)部驗證，同時用東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院心胸外科數(shù)據(jù)庫進行了外部驗證，但仍需要更多的中心外部驗證以確認該預測模型的準確性。其次，SEER數(shù)據(jù)庫中沒有影響食管癌預后的一些危險因素，如BMI、術(shù)后并發(fā)癥、營養(yǎng)狀況、少肌癥。據(jù)報道，經(jīng)術(shù)前體質(zhì)量減輕調(diào)整的BMI對ESCC患者的OS有獨立的預后影響；肺部并發(fā)癥顯著影響食管切除術(shù)患者的OS；腸內(nèi)喂養(yǎng)被認為與改善食管癌患者術(shù)后短期生存率有關(guān)；合并少肌癥的食管癌患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率較高。

綜上所述，我們基于SEER數(shù)據(jù)庫構(gòu)建并驗證了食管癌術(shù)后遠期生存率的列線圖，并得到良好校準，顯示出比TNM分類更高的準確性，可用于臨床實踐中識別高?；颊?。