吳丹萍， 楊 玲， 袁國躍

(江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，江蘇省鎮(zhèn)江市 212000)

糖尿病是以高血糖為主要特征，因胰島素絕對(duì)或相對(duì)分泌不足和(或)胰島素利用障礙引起的三大物質(zhì)代謝紊亂性疾病。糖尿病病程中各種代謝異常會(huì)逐漸引起糖尿病并發(fā)癥，其中包括微血管及大血管并發(fā)癥。既往研究發(fā)現(xiàn)，糖脂代謝紊亂[1]、血小板高度激活[2]、內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙[3]、炎癥[4]及氧化應(yīng)激[5]等均可能參與糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin,NGAL)是一種儲(chǔ)存在成熟嗜中性粒細(xì)胞特異性顆粒的明膠酶復(fù)合糖蛋白，與糖脂代謝、胰島素抵抗相關(guān)，其在血管病變的發(fā)生發(fā)展中也起著重要作用。本文就NGAL近年來的研究及其在2型糖尿病、糖尿病血管并發(fā)癥中的作用進(jìn)展作一綜述。

1 NGAL的結(jié)構(gòu)與功能

NGAL也被稱為脂質(zhì)運(yùn)載蛋白2，或癌基因24p3，最初由丹麥科學(xué)家Kjeldsen等[6]研究基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)時(shí)被發(fā)現(xiàn)，是脂鈣蛋白超家族的一種25 kDa糖蛋白。這種25kDa分泌糖蛋白最初從中性粒細(xì)胞顆粒中被鑒定和純化，并由位于染色體位點(diǎn)9q34.11的基因編碼，其空間結(jié)構(gòu)是一條由178個(gè)氨基酸殘基組成的多肽鏈，有反平行式β-折疊構(gòu)成β-折疊桶狀結(jié)構(gòu)。研究證實(shí)NGAL可由肝臟細(xì)胞、心肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等多種細(xì)胞表達(dá)[7]。NGAL在缺血、炎癥、中毒、腫瘤、急性腎損傷等過程中均可作為一個(gè)重要的生物學(xué)標(biāo)志物[8]。既往研究發(fā)現(xiàn)，NGAL在肥胖人群[9]、糖尿病患者[10]、非酒精性脂肪肝病患者[11]等人群中均呈升高趨勢。在生理狀態(tài)下，也可在多種組織中檢測到低水平的NGAL[12]。

2 NGAL與2型糖尿病

2.1 NGAL與糖、脂代謝

研究顯示，在校正年齡、性別、身體質(zhì)量指數(shù)后，1型糖尿病、成人潛伏性自身免疫性糖尿病、2型糖尿病成人患者血清NGAL水平均高于正常人群[10]。Rashad等[13]發(fā)現(xiàn)，肥胖女性血清NGAL水平高于偏瘦女性，糖耐量受損及患2型糖尿病的肥胖女性血清NGAL水平高于糖耐量正常的肥胖女性。Logistic回歸分析表明，NGAL的表達(dá)水平是肥胖女性糖耐量異常、2型糖尿病的獨(dú)立預(yù)測因子。非糖尿病人群血液循環(huán)中NGAL水平與高密度脂蛋白(high-density lipoprotein，HDL)水平呈顯著負(fù)相關(guān)[14]。Alwahsh等[15]發(fā)現(xiàn)，高果糖飲食可引起大鼠肝臟和血液循環(huán)中NGAL的增加，其中肝臟NGAL的增加與組細(xì)胞凋亡、線粒體功能障礙和脂質(zhì)過氧化相關(guān)。缺乏NGAL會(huì)導(dǎo)致高脂喂養(yǎng)誘導(dǎo)小鼠肥胖、血脂異常、脂肪肝、葡萄糖不耐受[16]。

2.2 NGAL與胰島素抵抗

胰島素抵抗是2型糖尿病重要的病理生理特征之一，NGAL與胰島素抵抗相關(guān)。Guo等[16]發(fā)現(xiàn)，缺乏NGAL會(huì)增強(qiáng)高脂喂養(yǎng)小鼠的肌肉、脂肪、肝臟組織的胰島素抵抗，可能與NGAL參與調(diào)節(jié)線粒體氧化有關(guān)。Chan等[17]研究發(fā)現(xiàn)，外源性NGAL處理H9c2心肌細(xì)胞會(huì)引起該細(xì)胞的胰島素抵抗。Mahfouz等[18]研究表明，糖尿病腎病患者血清NGAL水平較正常人群顯著升高，其變化方向與胰島素抵抗?fàn)顩r、反應(yīng)胰島素抵抗的間接標(biāo)志物(如糖化血紅蛋白、甘油三酯等)呈正相關(guān)。

3 NGAL與糖尿病大血管并發(fā)癥

糖尿病大血管并發(fā)癥主要包括外周血管病變和冠狀動(dòng)脈疾病等,其主要機(jī)制是動(dòng)脈粥樣硬化，是導(dǎo)致糖尿病患者死亡的主要原因。NGAL與糖尿病大血管并發(fā)癥關(guān)系密切。Xiao等[19]發(fā)現(xiàn)，血清NGAL水平與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中膜厚度呈正相關(guān)，是2型糖尿病亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Eilenberg等[20]研究發(fā)現(xiàn)，與非糖尿病患者相比，有高等級(jí)頸動(dòng)脈硬化或高風(fēng)險(xiǎn)頸動(dòng)脈斑塊并接受頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)的2型糖尿病患者，其斑塊內(nèi)和血清NGAL水平均有所升高。糖尿病患者頸動(dòng)脈斑塊NGAL mRNA表達(dá)豐富，而在非糖尿病患者中很少見。Oberoi等[21]發(fā)現(xiàn)，有冠狀動(dòng)脈病變患者血清NGAL水平升高，且隨著冠狀動(dòng)脈病變加重，血清NGAL水平逐步升高。

NGAL與MMP-9在人和動(dòng)物粥樣硬化斑塊中共定位，NGAL參與了MMP-9介導(dǎo)的血管重塑、促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化、破壞斑塊穩(wěn)定性[22]。炎癥也被認(rèn)為是NGAL導(dǎo)致糖尿病大血管并發(fā)癥的可能原因。Oberoi等[21]發(fā)現(xiàn)，在NGAL刺激下M1巨噬細(xì)胞表達(dá)腫瘤壞死因子-α快速上調(diào)，隨后，誘生一氧化氮合酶、白細(xì)胞介素-6、趨化細(xì)胞因子表達(dá)也增多。此外，NGAL可以通過ROS途徑上調(diào)巨噬細(xì)胞表面LOX-1、SRA-1等受體的表達(dá)，促使其向泡沫細(xì)胞轉(zhuǎn)變，從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成。Chung等[23]使用特異性抗體阻斷靶細(xì)胞可明顯降低NGAL mRNA的表達(dá)。NGAL參與內(nèi)皮細(xì)胞的收縮、舒張功能。高脂喂養(yǎng)小鼠敲除NGAL基因后可激活蛋白激酶B(PKB)/內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)信號(hào)通路，增加內(nèi)皮細(xì)胞NO的產(chǎn)生，保護(hù)血管內(nèi)皮舒張功能，補(bǔ)充外源性NGAL可逆轉(zhuǎn)這種保護(hù)作用[22]。目前，關(guān)于NGAL引起2型糖尿病大血管病變的具體機(jī)制尚無定論，仍需進(jìn)一步研究。

4 NGAL與糖尿病微血管并發(fā)癥

糖尿病微血管并發(fā)癥包括糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變及糖尿病神經(jīng)病變。與正常人相比，糖尿病腎病患者的血清和尿液NGAL水平均升高，且隨著蛋白尿的增多，血清和尿液的NGAL水平也增高[24]。研究顯示，血清和尿液的NGAL水平與腎小球過濾率估算結(jié)果相平行[25]。腎小管間質(zhì)損傷在糖尿病腎病進(jìn)展過程中發(fā)揮重要作用。然而糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，NGAL作為一個(gè)急性腎損傷的標(biāo)志物，多元回歸分析顯示其診斷價(jià)值仍有待提高[26]。糖尿病視網(wǎng)膜病變是糖尿病患者失明的主要原因，除了視力損傷外，糖尿病性視網(wǎng)膜病變還可能與2型糖尿病患者發(fā)生系統(tǒng)性血管并發(fā)癥和死亡率的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。Chung等[27]發(fā)現(xiàn)，糖尿病視網(wǎng)膜病變患者的血漿NGAL水平明顯高于無糖尿病視網(wǎng)膜病變患者，2型糖尿病患者血漿NGAL水平可能與糖尿病性視網(wǎng)膜病變的嚴(yán)重程度相關(guān)。Ghosh等[28]發(fā)現(xiàn)，視網(wǎng)膜中NGAL的表達(dá)由核因子κB、STAT1調(diào)控，它們可能刺激NGAL基因表達(dá)一個(gè)不可缺少的啟動(dòng)子結(jié)合復(fù)合物。但NGAL介導(dǎo)糖尿病微血管病變的機(jī)制仍需更進(jìn)一步的研究。

5 小結(jié)與展望

NGAL作為一類脂肪細(xì)胞因子，廣泛存在于機(jī)體的各個(gè)組織細(xì)胞及生理病理過程中。NGAL與糖脂代謝、胰島素抵抗、2型糖尿病及糖尿病血管并發(fā)癥密切相關(guān)，但仍需進(jìn)一步探索并揭示NGAL在糖尿病血管并發(fā)癥中的確切機(jī)制，以期成為糖尿病血管并發(fā)癥診斷、治療和預(yù)后的標(biāo)志物。