黎順成， 徐雪怡， 陳程， 劉向來(lái)

(海南省第四人民醫(yī)院 1.精神科五科，2.醫(yī)學(xué)康復(fù)科，3.精神科學(xué)研究所，海南省?？谑?570206)

目前，精神分裂癥的病因尚未完全明確，已報(bào)道的相關(guān)假說(shuō)較多，其中指出，精神分裂癥患者血清中的各種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平普遍低下，神經(jīng)元發(fā)育受到明顯阻礙[1]。腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)和神經(jīng)生長(zhǎng)因子(nerve growth factor，NGF)是目前已知的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)家族中最重要的兩個(gè)因子，在維持神經(jīng)元的生長(zhǎng)與分化、存活與成熟，以及促進(jìn)神經(jīng)突觸的形成方面有重要作用[2]。髓鞘堿性蛋白(myelinba basic protein，MBP)是構(gòu)成髓鞘的主要蛋白質(zhì)[3]，當(dāng)中樞神經(jīng)受損或發(fā)生髓鞘病變時(shí)，神經(jīng)元中的MBP可以透過(guò)血腦屏障釋放于外周血中，因此循環(huán)MBP水平可以作為診斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的重要標(biāo)志物[4]。研究指出，血清BDNF、NGF、MBP水平與成人精神分裂癥的發(fā)病存在一定的關(guān)聯(lián)性[5]，而與大腦處于發(fā)育階段的青少年精神分裂癥是否有關(guān)少見報(bào)道。本文觀察青少年精神分裂癥患者血清BDNF、NGF、MBP的表達(dá)水平及其對(duì)預(yù)后評(píng)估的價(jià)值，望為臨床診斷提供參考。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取本院2018年10月—2019年10月就診的120例青少年精神分裂癥患者為觀察組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)精神疾病分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》(第三版)精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②病程小于12個(gè)月的首發(fā)患者或近3個(gè)月內(nèi)未服用相關(guān)治療藥物；③半年內(nèi)未接受過(guò)改良電痙攣治療(modified electra convulsive therapy,MECT)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①神經(jīng)發(fā)育遲滯、孤獨(dú)癥、注意力缺陷、品行障礙、多動(dòng)癥等非精神分裂類疾??；②依從性差或途中脫落患者；③濫用精神活性藥物、顱腦外傷等所致的精神疾??；④合并其他精神類疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病及軀體嚴(yán)重?fù)p害的患者。另選取體檢中心健康體檢的120例青少年為對(duì)照組，納入標(biāo)準(zhǔn)：①無(wú)精神疾病史及精神疾病家族史；②與觀察組患者無(wú)血緣關(guān)系；③無(wú)軀體損害或神經(jīng)系統(tǒng)類疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：依從性差及途中脫落者。觀察組與對(duì)照組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表1)。入組對(duì)象及其家屬均知曉并簽署知情同意書，本實(shí)驗(yàn)經(jīng)本院倫理委員會(huì)審批通過(guò)。

表1 兩組患者一般資料比較(n=120)

1.2 藥物治療

觀察組患者使用利培酮(齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20070319)口服治療，初始劑量2 mg/天服用3天，患者耐受良好則加量至4 mg/天服用2天，繼續(xù)增量至6 mg/天。治療時(shí)間2個(gè)月。治療期間治療方案不合并使用其他抗抑郁劑、情感穩(wěn)定劑等藥物，不聯(lián)合使用MECT治療；若治療期間患者出現(xiàn)明顯藥物不良反應(yīng)，給予鹽酸苯海索片對(duì)癥處理。

1.3 BDNF、NGF、MBP水平檢測(cè)

采集觀察組患者治療前、治療后及隨診1年后靜脈血5 mL，對(duì)照組體檢時(shí)采集空腹靜脈血5 mL。離心機(jī)(貝克曼Avanti J-15)3 500 r/min離心5 min分離血清，將分離血清置于-20 ℃冰箱冷凍保存。酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清中BDNF、NGF、MBP水平，實(shí)驗(yàn)試劑盒購(gòu)自武漢優(yōu)爾生商貿(mào)有限公司。

1.4 陽(yáng)性和陰性精神癥狀評(píng)定量表

由2位主治以上醫(yī)師對(duì)觀察組患者治療前、治療后、隨訪1年進(jìn)行陽(yáng)性和陰性精神癥狀評(píng)定量表(positive and negative symptom scale，PANSS)評(píng)分，記錄陽(yáng)性癥狀、陰性癥狀、一般病理評(píng)分和總分。隨訪1年后結(jié)合體檢指征進(jìn)行預(yù)后評(píng)價(jià)[7]。治愈：患者臨床病癥消失，恢復(fù)至正常精神狀態(tài)；有效：臨床癥狀得到控制，社會(huì)功能沒(méi)有受到明顯損害，可正常學(xué)習(xí)生活，但需要堅(jiān)持服藥輔助；無(wú)效：患者臨床病癥無(wú)變化或加重，造成精神衰退。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果2.1 各組血清BDNF、NGF、MBP水平的比較

治療前，觀察組血清BDNF、NGF水平低于對(duì)照組，MBP水平高于對(duì)照組(P<0.05)；治療后和隨訪1年后，觀察組血清BDNF、NGF水平較治療前升高，MBP水平降低(P<0.05)；隨訪1年后，患者血清BDNF、NGF水平低于治療后，MBP水平高于治療后(P<0.05；表2)。

表2 兩組治療前后血清BDNF、NGF、MBP水平比較(n=120)

2.2 各組PANSS量表評(píng)分及療效的比較

觀察組患者治療后及隨訪1年P(guān)ANSS評(píng)分較治療前明顯降低(P<0.05；表3)。隨訪1年，治愈28例，有效49例，無(wú)效43例，總有效率64.2%。

表3 觀察組治療前后PANSS量表評(píng)分的比較 單位：分

2.3 PANSS評(píng)分與血清BDNF、NGF、MBP水平的相關(guān)性分析

觀察組患者血清BDNF、NGF水平與PANSS評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，MBP水平與PANSS評(píng)分呈正相關(guān)(P<0.05；表4)。

表4 血清BDNF、NGF、MBP水平與預(yù)后評(píng)價(jià)的ROC分析結(jié)果

表4 觀察組治療前后PANSS評(píng)分與血清BDNF、NGF、MBP水平的相關(guān)性

2.4 血清BDNF、NGF、MBP水平與預(yù)后評(píng)價(jià)的ROC曲線分析

ROC曲線分析得出，患者血清BDNF、NGF和MBP聯(lián)合對(duì)預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值的AUC高于單獨(dú)或兩兩聯(lián)合(表5)。

3 討 論

BDNF是一種堿性二聚體多肽化合物，可不受血腦屏障限制，因此其循環(huán)系統(tǒng)水平與大腦內(nèi)水平具有較好的一致性[8]。既往研究指出[9]，精神分裂癥患者腦內(nèi)區(qū)域BDNF表達(dá)水平明顯減少，且首發(fā)青少年患者血清和腦脊液BDNF水平同時(shí)下降[10]。本文觀察組治療前的血清BDNF水平明顯低于對(duì)照組(P<0.05)；同時(shí)與PANSS評(píng)分呈負(fù)相關(guān)性，即PANSS評(píng)分越高，血清BDNF水平越低。經(jīng)過(guò)兩個(gè)月治療，隨著患者精神癥狀的改善，BDNF血清水平也呈現(xiàn)出逐漸升高的趨勢(shì)，與既往學(xué)者的報(bào)道結(jié)果基本一致，說(shuō)明BDNF水平可能與精神分裂癥的病情嚴(yán)重程度有一定的相關(guān)性。NGF具有神經(jīng)元營(yíng)養(yǎng)和促進(jìn)突起生長(zhǎng)的雙重作用，主要分泌于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的海馬、皮層和嗅球部位神經(jīng)元。一篇涵蓋了13項(xiàng)研究的Meta分析指出[11]，精神分裂癥患者普遍存在血清NGF含量失調(diào)現(xiàn)象；此外，另有研究指出[12]，精神分裂癥患者存在認(rèn)知障礙以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良發(fā)育的情況，并在臨床急性期出現(xiàn)血清NGF水平的急速下降。本文觀察組治療前血清NGF水平明顯低于對(duì)照組，與PANSS評(píng)分呈負(fù)相關(guān)性，且伴隨著患者治療后臨床癥狀的改善，血清NGF水平也有所提高，提示血清NGF含量降低可能改變中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)，造成突觸功能障礙以及產(chǎn)生神經(jīng)可塑性缺陷。

MBP是構(gòu)成髓鞘的主要堿性蛋白，只在脊椎動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)少突膠質(zhì)細(xì)胞以及周圍神經(jīng)的雪旺細(xì)胞中合成，為神經(jīng)組織中獨(dú)有的一種蛋白質(zhì)[13]。當(dāng)髓鞘病變時(shí)，MBP才能被釋放到外周血中，且其釋放量與機(jī)體損傷程度平行。有證據(jù)指出[14]，精神分裂癥發(fā)病機(jī)制可能與髓鞘的異常發(fā)育有關(guān)。有研究顯示[15]，MBP在成人精神分裂患者的外周血含量呈上升趨勢(shì)。本文觀察組治療前血清MBP水平明顯高于對(duì)照組，經(jīng)兩個(gè)月治療后，其水平明顯降低，且與PANSS評(píng)分呈現(xiàn)正相關(guān)，這說(shuō)明它也能從一定程度上衡量青少年精神分裂癥的嚴(yán)重程度。ROC曲線分析結(jié)果顯示，血清BDNF、NGF、MBP水平與精神分裂患者的預(yù)后緊密相關(guān)，可以作為患者預(yù)后評(píng)價(jià)的診斷指標(biāo)。本研究治療周期短、樣本量小、納入標(biāo)準(zhǔn)中并未將其患病因素(家族遺傳史、突發(fā)疾病或腦損傷)分類等，受到臨床資料的限制，也未能考慮到個(gè)體機(jī)體發(fā)育狀態(tài)差異帶來(lái)的影響。因此該結(jié)論還需要開展前瞻性研究，并擴(kuò)大樣本量，增長(zhǎng)隨訪時(shí)間加以驗(yàn)證。

綜上所述，BDNF、NGF、MBP的表達(dá)水平與青少年精神分裂癥患者的預(yù)后存在顯著相關(guān)性，可以作為臨床診斷的參考依據(jù)。