程曉榮，孫登娟，張義寶，馬玉梅，鮑英存，李 群，張 芳

蘭州大學(xué)第二醫(yī)院，甘肅蘭州730030

意識(shí)障礙（disorders of consciousness，DOC）是指各種病因?qū)е碌哪X損傷后意識(shí)喪失，包括昏迷（co‐ma）、植物狀態(tài)/無反應(yīng)覺醒綜合征（vegetative state，VS/unresponsive wakefulness syndrome，UWS）、微意識(shí)狀態(tài)（minimally consciousness state，MCS）［1-2］。目前針對(duì)意識(shí)障礙患者的治療方式有藥物、康復(fù)、高壓氧、神經(jīng)調(diào)控技術(shù)等，但仍處于經(jīng)驗(yàn)性階段，尚無循證醫(yī)學(xué)指南［3］。近幾年無創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控技術(shù)成為研究治療DOC 患者的熱點(diǎn)，并且經(jīng)顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）具有重要的研究?jī)r(jià)值。國內(nèi)外學(xué)者發(fā)現(xiàn)陽性tDCS 刺激左側(cè)前額葉背外側(cè)區(qū)（dorsal lateral prefrontal cortex，DLPFC），可以改善患者的意識(shí)水平，而且MCS 患者獲得了較好的臨床效果［4-9］。另外意識(shí)障礙患者存在多種嚴(yán)重的功能障礙，而痙攣是意識(shí)障礙患者的常見并發(fā)癥，ZHANG 等［10］研究報(bào)道意識(shí)障礙患者痙攣狀態(tài)上肢比下肢更普遍，并且肘屈肌肌張力發(fā)生率66.3%。痙攣不僅影響康復(fù)治療和護(hù)理，而且會(huì)增加意識(shí)狀態(tài)評(píng)估誤診率，因此對(duì)痙攣的治療有助于意識(shí)狀態(tài)的評(píng)估。多項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)tDCS 可以改善腦卒中后肢體痙攣狀態(tài)［11］，但是tDCS針對(duì)意識(shí)障礙患者的痙攣研究還很少。國外研究報(bào)道采用雙通道經(jīng)顱直流電陰性刺激雙側(cè)初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)區(qū)（primary motor cortex，M1）可以改善意識(shí)障礙患者上肢痙攣狀態(tài)［12］，國內(nèi)未見相關(guān)研究報(bào)道。本研究采用回顧性方法探討重復(fù)tDCS刺激左側(cè)M1區(qū)聯(lián)合康復(fù)治療對(duì)意識(shí)障礙患者促醒及痙攣的療效，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 臨床資料

1.1 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①所有患者經(jīng)CT 或MRI 等影像學(xué)檢測(cè)存在腦部損害；②評(píng)定患者的意識(shí)狀況處于VS/UWS 或MCS；③改良Ashworth 痙攣評(píng)定量表（Modified Ashworth Scale，MAS）評(píng)定屈肘肌肌張力Ⅰ～Ⅳ級(jí)［10］；④原發(fā)病及生命體征穩(wěn)定；⑤發(fā)病原因?yàn)槟X外傷、腦梗死、腦出血、缺氧缺血性腦??；⑥均為首次發(fā)病，病程≥28 d；⑦年齡為18～60歲。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①發(fā)病前有神經(jīng)系統(tǒng)疾病病史或嚴(yán)重的心、肝、腎等臟器功能障礙；②曾接受過床旁早期康復(fù)、經(jīng)顱直流電或經(jīng)顱磁刺激治療；③患者腦內(nèi)有金屬植入物或裝有心臟起搏器；④治療期間患者接受了A 型肉毒毒素注射和巴氯芬的治療，或其他骨關(guān)節(jié)疾病而引起的肢體活動(dòng)受限［11］。

1.2 一般資料

回顧性分析2017年4月—2021年4月在蘭州大學(xué)第二醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科入院的意識(shí)障礙患者42例。根據(jù)是否給予患者tDCS治療分為觀察組和對(duì)照組，每組21例。2組在性別、年齡、病程、病因、損傷部位的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＞0.05。見表1。

表1 2組一般資料比較Table 1 Comparison of general data between two groups

2 方法

2.1 治療方法

給予對(duì)照組常規(guī)康復(fù)治療，觀察組在常規(guī)康復(fù)治療的基礎(chǔ)上加用tDCS。2組均每天治療1次，每周5次，共6周。

2.1.1 常規(guī)康復(fù)治療 促醒訓(xùn)練（聲音、光刺激、音樂、感覺）、被動(dòng)運(yùn)動(dòng)、Moto-med、神經(jīng)肌肉電刺激、吞咽電刺激、高壓氧、針灸。

2.1.2 tDCS 治療 使用中國四川智能公司制造的tDCSIS300 型，2 個(gè)電極片（5 cm×7 cm）用浸泡鹽水的海綿覆蓋，陽極置于左側(cè)初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)區(qū)（primary motor cortex，M1），陰極置于右肩部，刺激電流強(qiáng)度為2 mA，20 min/次。

2.2 評(píng)估方法

2.2.1 意識(shí)水平量表評(píng)估 所有患者治療前和治療6 周后，由經(jīng)驗(yàn)豐富的康復(fù)醫(yī)師使用改良昏迷恢復(fù)量表（Coma Recovery Scale-Revised，CSR-R）和格拉斯哥量表（Glasgow Coma Scale，GCS）對(duì)治療效果進(jìn)行評(píng)價(jià)。目前CRS-R 是國際公認(rèn)的最為有效的量表，一般在區(qū)分VS/UWS 和MCS 中有重要的作用，為意識(shí)障礙的鑒別診斷、病情評(píng)估、預(yù)后判斷提供依據(jù)。CRS-R由6個(gè)子量表構(gòu)成，聽覺（0～4分）、視覺（0～5分）、運(yùn)動(dòng)（0～6分）、言語（0～3分）、交流（0～2 分）、覺醒（0～3 分），總分為23 分。①VS 評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：CRS-R 評(píng)分聽覺0～2 分且視覺0～1 分且運(yùn)動(dòng)0～2 分且言語反應(yīng)0～2 分且交流＝0 分且覺醒度0～2分；②MCS評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：聽覺3～4分或視覺2～5分或運(yùn)動(dòng)3～5分或言語3分或交流1分或覺醒2～3 分。MCS 分為MCS-和MCS+這兩類意識(shí)狀態(tài)。MCS-指低水平的行為反應(yīng)，非反射運(yùn)動(dòng)，例如能夠?qū)τ泻Υ碳ざㄎ弧⒁曈X追蹤，對(duì)刺激做出適當(dāng)?shù)男袨榛蚯楦蟹磻?yīng)。MSC+是較高級(jí)的行為反應(yīng)，例如執(zhí)行命令，可理解的語言，使用手勢(shì)或通過說“是或否”來做出反應(yīng)，非功能性交流1 分［13-14］。GCS包括睜眼反應(yīng)、語言反應(yīng)和肢體運(yùn)動(dòng)3個(gè)方面，滿分15分，12～14分為輕度意識(shí)障礙，9～11分為中度意識(shí)障礙，8 分以下為昏迷，分值越高說明患者的意識(shí)狀態(tài)越好［15］。

2.2.2 痙攣評(píng)價(jià) 結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道意識(shí)障礙患者屈肘肌痙攣發(fā)生率較高［10］，以及本研究采用刺激部位為左側(cè)M1 區(qū)，我們推測(cè)刺激左側(cè)M1 區(qū)能夠降低右側(cè)上肢屈肌張力，因此采用MAS 對(duì)意識(shí)障礙患者右側(cè)上肢屈肘肌的肌張力進(jìn)行評(píng)定，將肌張力0、1、1+、2、3、4級(jí)分別記為0、1、2、3、4、5分。

2.2.3 臨床療效評(píng)價(jià) tDCS 或常規(guī)康復(fù)治療后意識(shí)狀態(tài)改變定義為反應(yīng)者，治療后無意識(shí)狀態(tài)的改變定義為無反應(yīng)者［16］。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布的連續(xù)性數(shù)據(jù)以（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。非正態(tài)分布的連續(xù)性數(shù)據(jù)以M（P25，P75）表示，2組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，組內(nèi)比較使用Wilcoxon 符號(hào)秩檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較使用Fisher精確概率檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 2組治療前后CRS-R和GCS評(píng)分的比較

治療前，2 組組間比較CRS-R 和GCS 評(píng)分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后進(jìn)行組內(nèi)比較，2組CRS-R 和GCS均較治療前增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），組間比較，觀察組患者CRS-R 和GCS分值均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），以上結(jié)果說明觀察組較對(duì)照組在意識(shí)水平改善方面效果更明顯。見表2。

表2 2組治療前后CRS-R和GCS評(píng)分比較［M（P25，P75）］ 分Table 2 Comparison of CRS-R and GCS scores between two groups before and after treatment［M（P25，P75）］ Scores

3.2 2組臨床療效比較

對(duì) 照組 患者1 例 從VS/UWS 轉(zhuǎn)為MCS-，1 例MCS-轉(zhuǎn)到MCS+；觀察組患者7 例VS/UWS 轉(zhuǎn)為MCS-，3 例MCS-轉(zhuǎn)為MCS+，3 例從MCS-到清醒。觀察組中反應(yīng)者為13 例，無反應(yīng)者為8 例；對(duì)照組反應(yīng)者為2 例，無反應(yīng)者為19 例，2 組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 治療后2組臨床療效比較（n，%）Table 3 Comparison of clinical efficacy between two groups after treatment（n，%）

3.3 2組治療前后右側(cè)屈肘肌MAS評(píng)分比較

治療前2組屈肘肌的MAS分值差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后進(jìn)行組內(nèi)比較，對(duì)照組患者治療前后屈肘肌的MAS 評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），觀察組治療前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后組間比較，觀察組患者上述指標(biāo)高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 2組治療前后屈肘肌MAS評(píng)分比較［M（P25，P75）］ 分Table 4 Comparison of elbow flexor muscle MAS score between two groups before and after treatment［M（P25，P75）］ Scores

4 討論

近年來關(guān)于意識(shí)障礙的促醒治療始終是神經(jīng)科和康復(fù)科醫(yī)師的治療難題，國內(nèi)外尚未形成明確的統(tǒng)一觀點(diǎn)。在常規(guī)促醒療法中，藥物、針灸、按摩等手段雖然對(duì)患者的意識(shí)水平有一定的改善，然而整體療效并不滿意。多項(xiàng)臨床研究表明，tDCS 陽極刺激大腦左側(cè)DLPFC 能增加該區(qū)域皮層的興奮性，并且微意識(shí)狀態(tài)患者療效優(yōu)于植物狀態(tài)［17-19］。AN‐GELAKIS等［4］報(bào)道給予意識(shí)障礙患者重復(fù)經(jīng)顱直流電刺激，刺激靶點(diǎn)為左側(cè)M1 或左側(cè)DLPFC，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這2 種電極的放置似乎都激活了大腦區(qū)域，他們認(rèn)為對(duì)意識(shí)的恢復(fù)具有重要意義。MARTENS 等［20］研究采用單次經(jīng)顱直流電刺激雙側(cè)M1 區(qū)，患者意識(shí)狀態(tài)未見明顯改善，推測(cè)是否需要重復(fù)長(zhǎng)時(shí)程刺激治療才能產(chǎn)生效果。另外有研究報(bào)道經(jīng)顱直流電陰性刺激雙側(cè)M1 運(yùn)動(dòng)區(qū)可改善意識(shí)障礙患者痙攣狀態(tài)［12］?；谝陨涎芯炕A(chǔ)，本研究探討左側(cè)M1 區(qū)長(zhǎng)時(shí)程重復(fù)經(jīng)顱直流電刺激結(jié)合康復(fù)治療對(duì)意識(shí)障礙患者的促醒療效和上肢屈肘肌肌張力的變化。

本研究結(jié)果提示：2 組治療前后CRS-R 和GCS評(píng)分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而且觀察組改善意識(shí)水平的效果優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），說明tDCS聯(lián)合康復(fù)治療具有良好的促醒效果。關(guān)于促醒療效方面，本研究對(duì)照組反應(yīng)者為2例，觀察組反應(yīng)者為13例，其中對(duì)照組患者1例從VS/UWS轉(zhuǎn)為MCS-，1 例MCS-轉(zhuǎn)到MCS+，觀察組患者7 例VS/UWS 轉(zhuǎn)為MCS-，3 例MCS-轉(zhuǎn)為MCS+，3 例從MCS-轉(zhuǎn)為清醒。從反應(yīng)者比率結(jié)果提示tDCS 聯(lián)合康復(fù)訓(xùn)練促醒效果優(yōu)于康復(fù)治療，從個(gè)體意識(shí)狀態(tài)改變方面我們觀察到VS/UWS 患者意識(shí)狀態(tài)得到明顯改善，但是沒有清醒，最終清醒的患者均為MCS 患者。這個(gè)結(jié)果說明經(jīng)過長(zhǎng)時(shí)程的治療VS/UWS患者意識(shí)水平改善效果優(yōu)于短時(shí)程的治療，但是MCS 患者恢復(fù)效果仍然優(yōu)于VS/UWS。本文探討經(jīng)顱直流電刺激左側(cè)M1 區(qū)聯(lián)合康復(fù)治療是否能夠改善意識(shí)障礙患者的痙攣狀態(tài)，結(jié)果提示治療前后對(duì)照組上肢屈肘肌MAS評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但是觀察組治療前后MAS評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且觀察組MAS評(píng)分優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說明左側(cè)M1 區(qū)經(jīng)顱直流電刺激聯(lián)合康復(fù)治療能夠改善意識(shí)障礙患者痙攣狀態(tài)。這與痙攣的產(chǎn)生機(jī)制和經(jīng)顱直流電作用機(jī)制有關(guān)。意識(shí)功能障礙患者通常存在皮質(zhì)、皮質(zhì)下和脊髓等不同程度的損害，打破了神經(jīng)系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)，而中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損后伴隨著神經(jīng)可塑性的改變，錐體和錐體旁纖維的無序性重組，大腦高級(jí)中樞對(duì)脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的抑制作用減弱，導(dǎo)致受影響的肌肉群出現(xiàn)高張力和反射亢進(jìn)。tDCS 對(duì)初級(jí)運(yùn)動(dòng)中樞的刺激，可以增強(qiáng)皮質(zhì)-皮質(zhì)間、皮質(zhì)-皮質(zhì)下（包括運(yùn)動(dòng)前皮質(zhì)、頂葉、丘腦、尾狀核）運(yùn)動(dòng)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)成的連接，從而發(fā)揮神經(jīng)調(diào)控作用，改善運(yùn)動(dòng)功能［21］。然而本研究存在以下不足之處：①盡管本研究通過重復(fù)經(jīng)顱直流電刺激M1 區(qū)，意識(shí)障礙患者意識(shí)水平獲得了較好的提高，但是未與左前額葉背外側(cè)皮層區(qū)域促醒效應(yīng)進(jìn)行比較，而且本研究樣本例數(shù)較少，且為回顧性分析，無法充分排除存在偏倚的可能性，將來還需要開展大樣本量的前瞻性隨機(jī)雙盲交叉對(duì)照研究。②本研究納入患者的病因多樣，且未將MCS和VS 患者分開研究，將來可針對(duì)單一因素進(jìn)行研究。③本研究沒有進(jìn)行神經(jīng)電生理或影像學(xué)檢查等方面來探討經(jīng)顱直流電的促醒和改善痙攣機(jī)制的研究。

綜上所述，本研究證明左側(cè)M1 區(qū)長(zhǎng)時(shí)程重復(fù)經(jīng)顱直流電刺激聯(lián)合常規(guī)康復(fù)治療對(duì)意識(shí)障礙患者具有良好的促醒效果并且能夠改善患者痙攣狀態(tài)，從而縮短住院時(shí)間，減輕了家庭和社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此值得在各種重度腦損傷后意識(shí)功能障礙患者早期康復(fù)治療中應(yīng)用。然而未來的研究需要針對(duì)患者的病因和損傷部位制定個(gè)性化的刺激方案（刺激位置、刺激強(qiáng)度、次數(shù)和持續(xù)時(shí)間），特別針對(duì)左側(cè)DLPFC 區(qū)域腦組織嚴(yán)重?fù)p傷，存在顱骨缺損或頭皮傷口愈合不佳的患者，怎樣選擇理想的刺激位置，仍然是本研究探討的問題，同時(shí)還應(yīng)強(qiáng)調(diào)與綜合康復(fù)方案相結(jié)合以確定最佳的個(gè)體化治療策略。