張悅盼， 李金泉， 韓書清

(1.武漢科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖北省武漢市 430000；2.協(xié)和武漢紅十字會(huì)醫(yī)院 武漢市紅十字會(huì)醫(yī)院 神經(jīng)外科，湖北省武漢市 430015)

卒中后抑郁(post stroke depression，PSD)是腦血管疾病繼發(fā)性抑郁癥，發(fā)病率可高達(dá)50%，多見于中老年人，嚴(yán)重影響患者精神狀態(tài)和生活質(zhì)量，致使患者致殘率以及病死率大大提升[1-3]。研究發(fā)現(xiàn)，PSD的產(chǎn)生與5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、去甲腎上腺素(norepinephrine,NE)等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)密切相關(guān)[4]。氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)是腦內(nèi)調(diào)控中樞神經(jīng)元的興奮或抑制的重要神經(jīng)遞質(zhì)，與神經(jīng)元信息傳遞、營(yíng)養(yǎng)發(fā)育、認(rèn)知活動(dòng)、學(xué)習(xí)記憶等過程有密切的聯(lián)系。米氮平為NE能和特異性的5-HT能雙重作用機(jī)制抗抑郁藥物，已被美國(guó)正式發(fā)布的《抑郁癥治療指南》推薦為不同抑郁癥治療階段以及多種特殊人群的治療首選[5]。研究表明，奧氮平可顯著提高抗抑郁藥物治療抑郁癥的療效[6]。本研究探討奧氮平輔助米氮平治療PSD的療效及對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)的作用，旨在揭示其作用機(jī)制。

1 資料和方法

1.1 基本資料

將2018年6月—2020年6月本院收治的98例PSD患者，采用隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組49例。卒中診斷符合《各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)》腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，并經(jīng)頭顱CT或MRI檢查確診。抑郁癥診斷符合《中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)(CCMD-3)》中抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。兩組患者的基本資料比較差異無顯著性(P>0.05；表1)，具有可比性。本研究經(jīng)協(xié)和武漢紅十字會(huì)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)(批號(hào)：20180513)。

表1 兩組患者基本資料比較(n=49)

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合PSD診斷標(biāo)準(zhǔn)；②漢密爾頓抑郁量表(HAMD)>17分；③臨床神經(jīng)功能缺損評(píng)分(CSS)>16分；④無精神、認(rèn)知障礙或意識(shí)障礙，可獨(dú)立完成量表的調(diào)查；⑤均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有心、肝、腎以及消化系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病者；②既往抑郁病史、精神病史者；③近1個(gè)月內(nèi)接受過抗抑郁治療者；④合并腦腫瘤、腦器質(zhì)性病變者。

1.3 治療方法

兩組患者均給與常規(guī)腦血管病治療和心理支持、健康教育等基礎(chǔ)治療。對(duì)照組在此基礎(chǔ)上給與米氮平(N.V.Organon Oss The Hetherlands)，起始量為15 mg，1次/天，1周內(nèi)根據(jù)患者情況酌情加至30 mg，每天早晨口服。觀察組給與米氮平+奧氮平，米氮平服用方法同對(duì)照組，奧氮平(江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司)每天晚上口服，起始量12.5 mg，1周內(nèi)根據(jù)患者情況酌情加至10 mg。兩組患者均連續(xù)治療6周。

1.4 臨床量表評(píng)定

治療前后均對(duì)入組患者進(jìn)行抑郁程度、神經(jīng)功能缺損以及日常生活活動(dòng)能力評(píng)價(jià)。①HAMD評(píng)分：對(duì)患者的體質(zhì)量(體質(zhì)量減輕)、焦慮(軀體性焦慮、胃腸道癥、精神性焦慮)、晝夜(日夜變化)、睡眠障礙(入睡困難、睡眠不深和早醒)、阻滯(工作和興趣、抑郁情緒、阻滯性癥狀、偏執(zhí)癥狀和強(qiáng)迫癥狀)、認(rèn)知障礙(自殺、激越、自罪感、人格解體和現(xiàn)實(shí)解體以及絕望感(能力減退感、自卑感、絕望感)7項(xiàng)按癥狀程度分級(jí)評(píng)分，相應(yīng)記分為無-0分、輕度-1分、中度-2分、重度-3分和極重度-4分，患者得分越高說明了病情越重。②漢密頓焦慮量表(HAMA)評(píng)分[9]：HAMA量表由14項(xiàng)目組成，采用0～4分的5級(jí)評(píng)分法，得分越高說明焦慮越重。③神經(jīng)功能缺損評(píng)分：采用中國(guó)卒中量表(Chinese stroke scale，CSS)進(jìn)行評(píng)定，該量表由意識(shí)水平、言語、水平凝視、面癱、肩、手、下肢、步行能力等8個(gè)項(xiàng)目組成，總分0～45分，得分越高表示神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重[10]。④日常生活活動(dòng)能力：采用改良Barthel指數(shù)(Barthel index,BI)進(jìn)行評(píng)定，該量表由進(jìn)食、修飾、洗澡、穿衣、如廁情況、控制大小便、平地行走、床椅轉(zhuǎn)移和上下樓梯等10項(xiàng)組成，總分0～100分，得分越高生活自理能力越好。

1.5 神經(jīng)遞質(zhì)檢測(cè)

患者于治療前后清晨空腹抽取6 mL外周靜脈血，離心20 min(3 000 r/min)，取血清，于-70 ℃冰箱保存，待檢測(cè)。5-HT、NE和DA均采用酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行檢測(cè)，試劑盒由上海邦耀生物科技公司提供；采用高效液相色譜法測(cè)定谷氨酸(glutamate,Glu)和γ-氨基丁(gamma aminobutyric acid,GABA)等氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)水平，治療前后各檢測(cè)1次。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

實(shí)驗(yàn)所得數(shù)據(jù)采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，以P<0.05表示差異有顯著性。

2 結(jié) 果

2.1 HAMD、HAMA、CSS和BI評(píng)分比較

兩組患者治療前HAMD、HAMA、CSS和BI評(píng)分比較差異無顯著性(P>0.05)。治療后，兩組患者的HAMD、HAMA和CSS評(píng)分均顯著下降，觀察組下調(diào)水平低于對(duì)照組(P<0.01)；BI評(píng)分明顯升高，且觀察組上調(diào)水平高于對(duì)照組(P<0.01；表2)。

表2 兩組患者治療前后HAMD、HAMA、CSS和BI評(píng)分比較 單位：分

2.2 單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平變化情況比較

兩組患者治療后血清5-HT，DA以及NE水平均上調(diào)，且觀察組上調(diào)水平高于對(duì)照組(P<0.01；表3)。

表3 兩組患者治療前后單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平變化情況

2.3 氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)水平變化情況

治療后，兩組患者的血清Glu水平和Glu/GABA降低，GABA水平升高(P<0.01)，兩組治療后的氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)水平比較差異具有顯著性(P<0.01;表4)。

表4 兩組患者治療前后氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)水平變化情況比較

3 討 論

PSD為腦卒中常見并發(fā)癥，多發(fā)于中老年人，其發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與社會(huì)心理因素、神經(jīng)生物學(xué)因素等多種因素共同作用有關(guān)。腦卒中可引起神經(jīng)遞質(zhì)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等一系列紊亂，致使患者生物學(xué)異常，研究表明PSD是卒中后常見精神障礙并發(fā)癥，且兩癥之間為雙向病程關(guān)系[11]。神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)細(xì)胞因子在PSD發(fā)生過程中具有重要作用[12]。目前為大多數(shù)人認(rèn)可“中樞單胺類神經(jīng)元傳導(dǎo)缺陷”假說是抑郁癥發(fā)生的主要機(jī)制理論，認(rèn)為主要與DA、NE和5-HT含量下降密切相關(guān)[13-14]。臨床上抗抑郁藥物大多是通過抑制5-HT、NE以及DA等單胺能神經(jīng)遞質(zhì)的再攝取，增加單胺能神經(jīng)遞質(zhì)，以起到抗抑郁作用。

谷氨酸能系統(tǒng)是近期才引起研究者的重視，氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)的深入研究可為腦部疾病治療提供新方向、為藥物研發(fā)提供新靶點(diǎn)。Glu是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最重要的興奮性氨基酸能神經(jīng)遞質(zhì)，廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，與情感和精神活動(dòng)密切相關(guān)。抑郁癥患者外周血和腦脊液中Glu水平顯著增高，且與抑郁癥的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[15]。GABA是神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)主要的抑制性遞質(zhì)，普遍存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，與運(yùn)動(dòng)功能密不可分。研究發(fā)現(xiàn)腦卒中患者病灶組織周圍存在興奮性氨基酸(Glu)/抑制性氨基酸(GABA)的表達(dá)失衡，其失衡程度與腦組織損傷程度密切相關(guān)，實(shí)靶細(xì)胞中谷氨酸遞質(zhì)失衡作用于N-甲基-D-天冬氨酸受體可快速抗抑郁，也是卒中后出現(xiàn)抑郁的主要原因之一[15-16]。有報(bào)道稱PSD患者病灶周圍存在氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)水平異常[17]。奧氮平對(duì)5-HT、多巴胺膽堿受體具有拮抗作用，選擇性抑制健腦邊緣系統(tǒng)多巴胺能神經(jīng)功能，而對(duì)紋狀體的多巴胺神經(jīng)功能影響小，在治療早期發(fā)揮一定作用[18]。米氮平是具有雙重作用機(jī)制抗抑郁藥物，其抗抑郁和抗焦慮的作用明顯快于三環(huán)類抗抑郁藥和5-羥色胺選擇性攝取抑制劑，且不良反應(yīng)少，但在前2周治療中起效相對(duì)較慢[19]。研究表明，單一抗抑郁藥物短時(shí)間內(nèi)不能明顯改善臨床癥狀，但聯(lián)合抗精神病藥物使用則可快速取得顯著療效，以降低自傷自殺風(fēng)險(xiǎn)[20]。奧氮平常作為抑郁癥治療中的增效劑，并能改善患者的睡眠障礙，且小劑量就可發(fā)揮藥效[21]。

本研究顯示觀察組患者治療后的HAMD、HAMA、CSS評(píng)分低于對(duì)照組，BI評(píng)分高于對(duì)照組，提示了小劑量奧氮平可明顯降低PSD患者的抑郁和焦慮程度，改善神經(jīng)功能缺損程度，提高患者的日常生活活動(dòng)能力，從而有助于抑郁癥狀的改善。治療后觀察組患者血清5-HT、DA、NE以及GABA水平均明顯高于對(duì)照組，Glu水平和Glu/GABA明顯低于對(duì)照組，提示小劑量奧氮平能有效提高PSD患者單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平，改善氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)水平，從而減輕腦損傷、保護(hù)神經(jīng)功能，起到減輕抑郁癥狀的作用[19]。

綜上所述，奧氮平輔助米氮平治療PSD療效確切，可明顯減輕患者抑郁和焦慮程度，緩解抑郁和焦慮癥狀，調(diào)整患者機(jī)體神經(jīng)遞質(zhì)表達(dá)，降低神經(jīng)功能缺損程度，提高患者日常生活活動(dòng)能力，臨床療效顯著，值得臨床使用。