黃覽　王道敏　黃贊松　黃衍強(qiáng)

【摘要】 幽門(mén)螺桿菌是一種與胃腸道慢性疾病、胃癌密切相關(guān)的致病細(xì)菌。幽門(mén)螺桿菌相關(guān)的胃癌是人類最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，是全球癌癥相關(guān)死亡的第四大原因。幽門(mén)螺桿菌感染了全球約50%的人口，目前尚無(wú)任何治療方法可以確保其完全消除。多年來(lái)，醫(yī)學(xué)界對(duì)幽門(mén)螺桿菌的定植和發(fā)病機(jī)制的了解不斷增加。幽門(mén)螺桿菌可以誘導(dǎo)幾種遺傳改變，表達(dá)多種毒力因子，并在其黏附和定植過(guò)程中觸發(fā)多種適應(yīng)機(jī)制，隨后導(dǎo)致宿主細(xì)胞的慢性炎癥反應(yīng)，推動(dòng)病情發(fā)生發(fā)展。幽門(mén)螺桿菌的毒力和致病性受到毒力因子、宿主和環(huán)境因素之間復(fù)雜相互作用的控制。闡明幽門(mén)螺桿菌在胃病中的定植和致病機(jī)制對(duì)開(kāi)發(fā)更有效的治療方法至關(guān)重要。因此，本綜述總結(jié)了幽門(mén)螺桿菌在胃病中的定植和致病機(jī)制最新進(jìn)展。

【關(guān)鍵詞】 幽門(mén)螺桿菌 定植 致病機(jī)制 毒力因子 病理生理

Recent Advances in the Research of Helicobacter Pylori Colonization and Pathogenesis/HUANG Lan， WANG Daomin， HUANG Zansong， HUANG Yanqiang. //Medical Innovation of China， 2022， 19（14）： -170

[Abstract] Helicobacter pylori is a pathogenic bacteria closely related to chronic gastrointestinal diseases and gastric cancer. Helicobacter pylori-associated gastric cancer is one of the most common malignancies in humans and the fourth leading cause of cancer-related death worldwide. Helicobacter pylori infects about 50% of the world’s population， and there is currently no treatment that can ensure its complete elimination. Over the years， the understanding of Helicobacter pylori colonization and pathogenesis has continued to increase. Helicobacter pylori induces several genetic alterations， expresses multiple virulence factors， and triggers multiple adaptive mechanisms during its adhesion and colonization， which subsequently lead to a chronic inflammatory response in host cells that drives disease progression. The virulence and pathogenicity of Helicobacter pylori are controlled by complex interactions between virulence factors， host and environmental factors. Elucidating the colonization and pathogenic mechanisms of Helicobacter pylori in gastric diseases is crucial for the development of more effective treatments. Therefore， this review summarized recent advances in the colonization and pathogenic mechanisms of Helicobacter pylori in gastric diseases.

[Key words] Helicobacter pylori Colonization Pathogenic mechanism Virulence factor Pathophysiology

First-author’s address： Graduate School of Youjiang Medical College for Nationalities， Baise 533000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.14.041

幽門(mén)螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）是一種常見(jiàn)的微需氧細(xì)菌，目前Hp是人類所知能在人胃中生存的唯一微生物，主要定植在人類胃黏膜層，影響著世界上大約一半的人口。Hp位于胃內(nèi)壁表面，它的存在會(huì)導(dǎo)致組織產(chǎn)生慢性炎癥，這是長(zhǎng)期胃炎的主要原因[1]。此外，Hp已被確定會(huì)增加患胃腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。除了與胃腸道相關(guān)的疾病，如胃食管反流病、胃潰瘍和十二指腸潰瘍密切相關(guān)外，Hp感染還與缺鐵性貧血、免疫性血小板減少癥、心血管疾病、肝膽疾病等疾病相關(guān)[2]。廣泛的文獻(xiàn)檢索表明，我國(guó)的Hp流行率普遍較高，已經(jīng)給衛(wèi)生保健系統(tǒng)帶來(lái)了嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)和醫(yī)療負(fù)擔(dān)。

為了早期預(yù)防由Hp感染引發(fā)的胃病，了解Hp在胃宿主細(xì)胞中的定植和致病機(jī)制至關(guān)重要。迄今為止，Hp在胃病和其他疾病中的確切作用仍然難以捉摸且存在較多爭(zhēng)議，如為什么大多數(shù)感染Hp的人保持無(wú)癥狀仍有待進(jìn)一步解釋[3-5]。同時(shí)，Hp對(duì)抗生素治療的耐藥性每天都在上升，使得Hp的治療變得困難。為了找到提高Hp療效的策略，了解其定植和發(fā)病機(jī)制至關(guān)重要。因此，本綜述著眼于Hp的研究現(xiàn)狀，特別從Hp定植和致病機(jī)制方面進(jìn)行了歸納總結(jié)。

1 Hp研究概述

1.1 Hp分類 Hp是二十世紀(jì)發(fā)現(xiàn)的一種重要的人類病原體，在1983年首次從慢性活動(dòng)性胃炎患者的胃黏膜活檢組織中分離成功。Hp菌體含有CagA、VacA、Ure等多種抗原蛋白，在不同階段可以刺激機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)抗體，不同的Hp菌株對(duì)這些蛋白的表達(dá)存在差異導(dǎo)致不同菌株的致病性不同[6]。目前研究發(fā)現(xiàn)含有CagA和VacA的菌株具有較強(qiáng)的毒力。而不產(chǎn)生細(xì)胞毒素Hp菌株，盡管它可以刺激人體產(chǎn)生相應(yīng)的免疫應(yīng)答，但不能侵入胃上皮細(xì)胞，對(duì)無(wú)實(shí)質(zhì)性損害，可長(zhǎng)期隱形性攜帶。目前主要的分類是CagA和/或VacA陽(yáng)性的毒力強(qiáng)的Ⅰ型菌株和細(xì)CagA和VacA陰性的毒力弱的Ⅱ型菌株，進(jìn)一步根據(jù)其他蛋白表達(dá)情況進(jìn)行亞類分型[7]。

1.2 流行病學(xué)分析 Hp感染了世界上超過(guò)50%的人口，它是人類最常見(jiàn)的感染之一。Hp感染率在發(fā)達(dá)國(guó)家和發(fā)展中國(guó)家之間存在顯著差異，非洲約為79.1%、亞洲約為54.7%，而北美約為37.1%、大洋洲約為24.4%，明顯低于落后地區(qū)[8]。近年來(lái)，Hp感染及相關(guān)疾病的發(fā)病率在西方國(guó)家呈下降趨勢(shì)，而在我國(guó)則隨著人群年齡的增長(zhǎng)呈逐年上升趨勢(shì)[3]。相關(guān)統(tǒng)計(jì)表明，Hp感染多發(fā)生在兒童時(shí)期，特別是5歲以前，并發(fā)展為隱性長(zhǎng)期感染，大多數(shù)感染人群不會(huì)出現(xiàn)與幽門(mén)螺桿菌感染相關(guān)的癥狀，僅少部分感染者在成年后期出現(xiàn)癥狀[9]。Hp入侵人體后的感染取決于細(xì)菌的存活率、毒力因素和宿主因素。此外，一些環(huán)境因素，如吸煙、過(guò)量飲酒、致癌物質(zhì)的存在和飲食在Hp的發(fā)病機(jī)制中起著至關(guān)重要的作用。居住地環(huán)境和氣候、宿主免疫反應(yīng)、胃腸道微生物群、個(gè)體的營(yíng)養(yǎng)狀況和藥物使用史是決定Hp感染人群是否會(huì)保持無(wú)癥狀或出現(xiàn)胃病的關(guān)鍵因素[10]。

1.3 Hp感染途徑 Hp感染的確切傳播方式和途徑至今仍未得到證實(shí)。研究表明，幽門(mén)螺桿菌可以直接從一個(gè)人傳播到另一個(gè)人，或從感染者間接傳播到環(huán)境中[11]。目前認(rèn)為人際途徑比環(huán)境暴露途徑更有可能常見(jiàn)，Hp在家庭內(nèi)傳播是常見(jiàn)的，特別是母嬰傳播。人與人之間的傳播主要是糞-口或口-口[12]。在過(guò)去的30年，許多學(xué)者調(diào)查了Hp感染的主要潛在來(lái)源、載體和糞-口和口-口傳播途徑、食用受污染的食物、飲用受污染的水和接觸動(dòng)物的風(fēng)險(xiǎn)因素。最新的證據(jù)表明兒童早期感染率高的人群和發(fā)展中國(guó)家人群感染的途徑主要是糞便-口腔途徑，而發(fā)達(dá)國(guó)家幽門(mén)螺桿菌的感染途徑干傾向于口-口傳播途徑[13]。

1.4 Hp的診斷 目前實(shí)驗(yàn)室對(duì)Hp的檢出率為30%～37%。用于檢測(cè)Hp的方法分為侵入性和非侵入性方法。侵入性方法包括內(nèi)窺鏡評(píng)估、組織學(xué)、快速脲酶試驗(yàn)（RUT）和細(xì)菌培養(yǎng)。非侵入性方法包括尿素呼氣試驗(yàn)（UBT）、糞便抗原試驗(yàn)（SAT）、血清學(xué)和分子診斷方法[14]。這些方法中的每一種都有其優(yōu)點(diǎn)和局限性。然而，在臨床實(shí)踐中，沒(méi)有一個(gè)可以被視為單一的金標(biāo)準(zhǔn)。UBT和SAT是最常用的無(wú)創(chuàng)檢查，也是診斷Hp感染的最佳方法。侵入性方法采用胃黏膜的小樣本活檢，它可以準(zhǔn)確檢測(cè)Hp。然而，活檢樣本被人類免疫缺陷病毒（HIV）和丙型肝炎病毒（HCV）等病毒污染的風(fēng)險(xiǎn)很高。此外，不能對(duì)孕婦、老年人和兒童進(jìn)行活檢[15]。

2 Hp感染治療面臨的挑戰(zhàn)

對(duì)于大多數(shù)Hp疾病的治療，由質(zhì)子泵抑制劑和兩種抗生素（通常是阿莫西林和甲硝唑/克拉霉素）組成的三聯(lián)抗生素療法已被用作常規(guī)治療方法[16]。然而，隨著最近抗生素耐藥性的激增，三聯(lián)療法療效已經(jīng)明顯下降。因此，近年來(lái)出現(xiàn)了四聯(lián)療法，包括質(zhì)子泵抑制劑+鉍+兩種抗生素的14 d用藥方案（四聯(lián)療法）[17]。除了使用抗生素外，還有一些新的替代方法可以治療Hp感染。如應(yīng)用益生菌、植物提取物或生物膜形成抑制劑。此外，已在同一患者體內(nèi)觀察到多種Hp菌株的共同感染，這些菌株可能具有不同的基因型和表型，導(dǎo)致治療困難[18]。

3 Hp的定植

定植是Hp致病的先決條件。胃上皮表面覆有黏液，胃酸可殺滅細(xì)菌，胃會(huì)蠕動(dòng)/排空，這些均會(huì)干擾Hp定植。Hp菌體呈S形，一端有鞭毛，使其能靈活運(yùn)動(dòng)，細(xì)菌含有高活性尿素酶，后者分解尿素產(chǎn)生的氨中和胃酸保護(hù)Hp。Hp的這些特性使其能抵御胃酸、穿透黏液層到達(dá)胃上皮表面。Hp在胃內(nèi)的定植需要經(jīng)歷一下三個(gè)步驟。第1步：胃酸條件下的入侵。Hp已開(kāi)發(fā)出一種耐酸系統(tǒng)，Hp通過(guò)分泌尿素酶（一種催化尿素分解產(chǎn)生氨的蛋白質(zhì)）從尿素中產(chǎn)生氨來(lái)中和胃酸，調(diào)節(jié)其周?chē)h(huán)境的pH值[19]。同時(shí)，Hp通過(guò)調(diào)節(jié)脲酶活性改變胃粘蛋白的黏彈性，將黏液凝膠轉(zhuǎn)變?yōu)轲椥粤黧w，有助于Hp通過(guò)鞭毛運(yùn)動(dòng)通過(guò)黏液層進(jìn)入宿主細(xì)胞。第2步：鞭毛運(yùn)動(dòng)達(dá)到基底層。Hp是一種有鞭毛的細(xì)菌，Hp鞭毛的基本功能是提供動(dòng)力。在鞭毛的作用下，Hp通過(guò)胃黏膜上皮層到達(dá)基底層，該層pH值接近7.0有利于Hp生存。鞭毛是早期階段的定植/毒力的主要成分。由于鞭毛相關(guān)蛋白的高抗原性，鞭毛可用作診斷和疫苗接種靶標(biāo)[20]。第3步：黏附素介導(dǎo)的與宿主細(xì)胞受體的結(jié)合。黏附素是使細(xì)菌能夠結(jié)合宿主細(xì)胞的毒力蛋白。Hp通過(guò)其表面的黏附分子或其他分子黏附在黏蛋白上，使細(xì)菌能滲入胃黏膜上皮細(xì)胞。這一事件導(dǎo)致各種細(xì)菌基因的激活，包括一些編碼毒力因子和保護(hù)病原體免受包括液體流動(dòng)、蠕動(dòng)運(yùn)動(dòng)或黏液層脫落在內(nèi)的清除機(jī)制的影響。脂多糖、外膜蛋白、血型抗原結(jié)合黏附素A、唾液酸結(jié)合黏附素、黏附相關(guān)脂蛋白、外部炎癥蛋白A等均是黏附素黏附相關(guān)分子[21-22]。

4 Hp致病機(jī)制

4.1 致病機(jī)制概述 自1983年發(fā)現(xiàn)Hp以來(lái)，大量的人員就對(duì)其致病性進(jìn)行了研究。大多數(shù)感染人群不會(huì)出現(xiàn)與Hp感染相關(guān)的癥狀，僅少部分感染者在成年后期出現(xiàn)癥狀[4]。Hp相關(guān)疾病早期最常見(jiàn)是慢性胃炎，隨著病情進(jìn)展，患者易發(fā)生十二指腸潰瘍，甚至腸化生伴不典型增生，以及非賁門(mén)腸型胃腺癌和散發(fā)性彌漫性胃癌[23-24]。目前已經(jīng)有充分證據(jù)表明Hp與胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃癌和食道癌之間存在正相關(guān)[7]。

Hp形態(tài)通常呈螺旋狀，但在不利于生存的環(huán)境條件下（如溫度或pH值變化、長(zhǎng)時(shí)間空腹）也可以呈桿狀。此外，在抗生素治療期間或長(zhǎng)時(shí)間的體外培養(yǎng)，Hp可能會(huì)出現(xiàn)球形[1-2]。Hp的形態(tài)轉(zhuǎn)換能力是它能在宿主胃腸道中生存的獨(dú)特機(jī)制之一。Hp致病性涉及宿主信號(hào)通路和胃黏膜內(nèi)誘導(dǎo)的間接炎癥反應(yīng)，菌株產(chǎn)生的特定毒力因子促進(jìn)了宿主和Hp之間的相互作用。迄今為止，Hp在胃病和其他疾病中的確切作用仍存在爭(zhēng)議。但已經(jīng)在Hp分泌多種毒力因子是導(dǎo)致宿主組織損傷的重要原因另一方面，如氨（脲酶）、溶血卵磷脂（磷脂酶）和乙醛都是Hp產(chǎn)生的有害化學(xué)物質(zhì)[25]。氨的有害影響被研究得最多，是一種潛在的致病機(jī)制。細(xì)胞毒素相關(guān)基因A（CagA）：CagA是已被大量研究證明是Hp的致病因子之一。同時(shí)，CagA被認(rèn)為是一種致癌蛋白，與胃癌有關(guān)。

4.2 主要毒力因子 Hp釋放的一些主要毒力因子包括外膜囊泡（OMV）、空泡細(xì)胞毒素（VacA）、細(xì)胞毒素相關(guān)基因產(chǎn)物（CagA）、外膜蛋白（OMP）、外膜孔蛋白（OipA）等[26-27]。

4.2.1 OMV 通過(guò)ATP結(jié)合盒系統(tǒng)的活動(dòng)，磷脂在周質(zhì)中的積累導(dǎo)致細(xì)胞壁外膜出現(xiàn)囊泡，從而形成OMV，OMV有五個(gè)亞型[28]。OMV是一種小的圓形結(jié)構(gòu)，具有完整的外膜，表達(dá)于幽門(mén)螺桿菌和其他革蘭陰性菌的表面。它由周質(zhì)蛋白、毒素、外膜蛋白（OMP）和脂質(zhì)組成。它們有時(shí)可能含有細(xì)胞外DNA（eDNA）。OMV的形成通常發(fā)生在應(yīng)激反應(yīng)期間。OMV與細(xì)胞增殖、空泡形成、細(xì)胞活力喪失和促炎細(xì)胞因子IL-8的產(chǎn)生有關(guān)。據(jù)報(bào)道，它們還能增強(qiáng)細(xì)菌存活率、DNA轉(zhuǎn)移、抗生素抗性和誘導(dǎo)免疫細(xì)胞凋亡。Murray等[29]最近進(jìn)行的一項(xiàng)研究表明，幽門(mén)螺桿菌的OMV以劑量依賴性方式提供針對(duì)有毒化合物（如過(guò)氧化氫）的保護(hù)作用，并針對(duì)由上皮細(xì)胞抗菌肽LL-37產(chǎn)生的殺菌作用提供保護(hù)，它還以劑量依賴性方式防止左氧氟沙星和克拉霉素。

4.2.2 VacA 是繼細(xì)胞內(nèi)Ca2+流入和大量ROS積累之后，由β-連接蛋白信號(hào)通路介導(dǎo)的產(chǎn)生的一種誘導(dǎo)線粒體損傷的毒力因子[30]。VacA具有多種亞型，包括-S1、-S2、-I1、-I2、-M1和-M2亞型。所有Hp菌株都含有VacA，但不同菌株編碼的細(xì)胞毒素的空泡化活性程度存在差異。宿主細(xì)胞上產(chǎn)生液泡稱為液泡化，VacA蛋白的活性作用之一是導(dǎo)致宿主細(xì)胞液泡化，液泡化對(duì)宿主細(xì)胞有多種致病作用，例如導(dǎo)致空泡化細(xì)胞毒性和細(xì)胞凋亡。同時(shí)，VacA通過(guò)細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，可以進(jìn)入線粒體，破壞線粒體的正常功能。VacA還可以誘導(dǎo)內(nèi)吞過(guò)程或細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸?shù)母淖?，并抑制表皮生長(zhǎng)因子（EGF）的細(xì)胞內(nèi)降解、抑制組織蛋白酶D原的成熟、干擾轉(zhuǎn)鐵蛋白受體定位和抑制抗原呈遞線粒體片段化。VacA蛋白還可以抑制或減少固有層中T淋巴細(xì)胞的活化來(lái)干擾免疫反應(yīng)，減少免疫細(xì)胞的增殖，包括T細(xì)胞、B細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，并阻礙免疫系統(tǒng)清除受損細(xì)胞或功能失調(diào)的成分以及扭曲細(xì)胞成分的有序降解和循環(huán)利用以及細(xì)胞內(nèi)病原體的消除。最近的研究表明，誘導(dǎo)自噬和細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵毒素VacA可被視為動(dòng)物模型中預(yù)測(cè)胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)志物[31]。

4.2.3 CagA 是一類重要的毒力因子，具有細(xì)胞毒性和免疫調(diào)節(jié)活性。它是研究最多的幽門(mén)螺桿菌毒力基因之一。Hp菌株通常分為兩個(gè)亞類細(xì)胞毒素相關(guān)基因A（CagA）-陽(yáng)性和CagA-陰性，所有Hp菌株均具有CagA相關(guān)基因，但其中一些是CagA陽(yáng)性的，而一些菌株是CagA陰性的[32]。研究表明，CagA陽(yáng)性與Hp毒性、胃腸道疾病嚴(yán)重程度有關(guān)。CagA的表達(dá)水平越高，致病性越強(qiáng)，例如高表達(dá)CagA的Y58/E59多態(tài)性幽門(mén)螺桿菌菌株具有更高的促進(jìn)胃癌的風(fēng)險(xiǎn)[33]。同時(shí)，CagA蛋白還可以改變胃上皮細(xì)胞中的腫瘤抑制機(jī)制。CagA陽(yáng)性菌株比CagA陰性菌株運(yùn)動(dòng)性更強(qiáng)，表明CagA也與細(xì)菌運(yùn)動(dòng)有關(guān)。

4.2.4 OMP 在Hp抗生素耐藥性中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。Hp表達(dá)大約64個(gè)OMP，分別屬于五個(gè)基因家族。目前的研究已確定幾種OMP有助于增強(qiáng)Hp的毒力，對(duì)于細(xì)菌與宿主上皮細(xì)胞的黏附至關(guān)重要，并且可以增強(qiáng)CagA致病島刺激促炎免疫反應(yīng)并誘導(dǎo)宿主細(xì)胞中的信號(hào)傳導(dǎo)[34]。同時(shí)，外膜蛋白作為調(diào)節(jié)因子，不僅介導(dǎo)細(xì)菌與胃黏膜上皮細(xì)胞的相互作用，還發(fā)揮協(xié)同刺激上述兩種毒力因子CagA和VacA的作用，增強(qiáng)Hp免疫逃逸能力。此外，不同類別的OMPs具有各自的生理功能，如在Cag-T4SS缺陷動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)早期胃癌的發(fā)病率顯著降低[35]。

4.2.5 外膜孔蛋白 是一類黏附蛋白，目前尚未明確其結(jié)構(gòu)和受體的信息，但它的作用已在幾項(xiàng)研究被報(bào)道，研究較多的是OipA蛋白和HopQ蛋白[36-37]。OipA的表達(dá)可以調(diào)節(jié)與CagA的活性。OipA可以增加白細(xì)胞介素-8（IL-8）的分泌，引起宿主炎癥和細(xì)胞凋亡抑制。Teymournejad等[38]研究發(fā)現(xiàn)在Hp致病機(jī)制中OipA可以與胃細(xì)胞系結(jié)合，導(dǎo)致毒性事件的誘導(dǎo)，并且還通過(guò)內(nèi)在途徑觸發(fā)細(xì)胞凋亡。HopQ是另一種重要的外膜孔蛋白，在毒力物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)到宿主細(xì)胞中具有活性，可以增強(qiáng)IL-8和其他炎癥因子的分泌以及與宿主細(xì)胞的黏附。

Hp感染是人類最常見(jiàn)的感染之一，是消化道潰瘍的主要致病因素，甚至引發(fā)胃癌。為了有效管理由Hp菌株引發(fā)的消化系統(tǒng)疾病，必須確定Hp介導(dǎo)的特定病理機(jī)制。Hp通過(guò)其特定的毒力因子如細(xì)胞毒素相關(guān)基因A、空泡化細(xì)胞毒素A和外膜蛋白等入侵、定植和黏附于胃黏膜，并導(dǎo)致組織損傷和長(zhǎng)期慢性炎癥。不同Hp菌株的致病性、耐藥性有差異，而現(xiàn)在混合感染越來(lái)越常見(jiàn)，導(dǎo)致HP治療難度增大。對(duì)Hp定植、致病機(jī)制，特別是細(xì)菌毒力因子的研究對(duì)于藥物開(kāi)發(fā)和疫苗配方至關(guān)重要，本綜述概述了目前已知的Hp定植、發(fā)病機(jī)制和毒力因子。根據(jù)目前的研究現(xiàn)狀，針對(duì)混合Hp感染的靶向治療與抗生素聯(lián)合治療可能是未來(lái)預(yù)防或延緩Hp感染導(dǎo)致的胃腸道疾病的一種有前景的策略。

參考文獻(xiàn)

[1] LI R J，DAI Y Y，QIN C，et al.Treatment strategies and preventive methods for drug-resistant Helicobacter pylori infection[J].World J Meta-Anal，2020，8（2）：98-108.

[2] SAXENA A，MUKHOPADHYAY A K，NANDI S P.Helicobacter pylori：Perturbation and restoration of gut microbiome[J].J Biosci，2020，45（1）：110.

[3] ZAGARI R M，F(xiàn)RAZZONI L，MARASCO G，et al.Treatment of Helicobacter pylori infection：a clinical practice update[J].Minerva Med，2021，112（2）：281-287.

[4] LI R J，DAI Y Y，QIN C，et al.Application of traditional Chinese medicine in treatment of Helicobacter pylori infection[J].World J Clin Cases，2021，9（35）：10781-10791.

[5] QIN Y，LAO Y H，WANG H，et al.Combatting Helicobacter pylori with oral nanomedicines[J].J Mater Chem B，2021，9（48）：9826-9838.

[6]贠建蔚，齊國(guó)卿，張德奎.幽門(mén)螺桿菌分型的研究現(xiàn)狀[J].中華傳染病雜志，2021，39（4）：243-247.

[7]薄威，王旭光，李佳琦，等.胃癌中幽門(mén)螺桿菌vacA基因型的分布及其與NF-κB表達(dá)的關(guān)系[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2021，37（6）：782-786.

[8] PUCU?EK M，MACHLOWSKA J，WIERZBICKI R，et al.Helicobacter pylori associated factors in the development of gastric cancer with special reference to the early-onset subtype[J].Oncotarget，2018，9（57）：31146-31162.

[9] RESHETNYAK V I，BURMISTROV A I，MAEV I V.Helicobacter pylori：Commensal，symbiont or pathogen？[J].World J Gastroenterol，2021，27（7）：545-560.

[10] ELHARIRI M，HAMZA D，ELHELW R，et al.Occurrence of cagA+vacA s1a m1 i1 Helicobacter pylori in farm animals in Egypt and ability to survive in experimentally contaminated UHT milk[J].Sci Rep，2018，8（1）：14260.

[11] PARK Y H，KIM N.Review of atrophic gastritis and intestinal metaplasia as a premalignant lesion of gastric cancer[J].J Cancer Prev，2015，20（1）：25-40.

[12] SUTTON P，BOAG J M.Status of vaccine research and development for Helicobacter pylori[J].Vaccine，2019，37（50）：7295-7299.

[13] MLADENOVA I，DURAZZO M.Transmission of Helicobacter pylori[J].Minerva Gastroenterol Dietol，2018，64（3）：251-254.

[14] WANG Y K，KUO F C，LIU C J，et al.Diagnosis of Helicobacter pylori infection： Current options and developments[J].World J Gastroenterol，2015，21（40）：11221-11235.

[15] KOVALEVA J.Infectious complications in gastrointestinal endoscopy and their prevention[J].Best Pract Res Clin Gastroenterol，2016，30（5）：689-704.

[16] HSU P I，TSAY F W，KAO J Y，et al.Tetracycline-levofloxacin versus amoxicillin-levofloxacin quadruple therapies in the second-line treatment of Helicobacter pylori infection[J/OL].Helicobacter，2021，26（5）：e12840.

[17] HSU P I，TSAI F W，KAO S S，et al.Ten-Day Quadruple Therapy Comprising Proton Pump Inhibitor， Bismuth， Tetracycline，and Levofloxacin is More Effective than Standard Levofloxacin Triple Therapy in the Second-Line Treatment of Helicobacter pylori Infection：A Randomized Controlled Trial[J].Am J Gastroenterol，2017，112（9）：1374-1381.

[18] YIN L，LIU F，GUO C，et al.Analysis of virulence diversity of 73 Helicobacter pylori strains isolated in Guizhou province， China[J].Mol Med Rep，2018，18（5）：4611-4620.

[19] WOO H J，YANG J Y，LEE P，et al.Zerumbone Inhibits Helicobacter pylori Urease Activity[J].Molecules，2021，26（9）：2663.

[20]王佳靜，邵洲杰，葉鴻雁.幽門(mén)螺桿菌傳播和定植機(jī)制研究進(jìn)展[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)，2020，35（3）：282-286.

[21] ANSARI S，YAMAOKA Y.Helicobacter pylori Virulence Factors Exploiting Gastric Colonization and its Pathogenicity[J].Toxins（Basel），2019，11（11）：677.

[22] SUN Y，ZHANG J.Helicobacter pylori recrudescence and its influencing factors[J].J Cell Mol Med，2019，23（12）：7919-7925.

[23] PADDA J，KHALID K，COOPER A C，et al.Association Between Helicobacter pylori and Gastric Carcinoma[J/OL].Cureus，2021，13（5）：e15165.

[24] YOUSSEFI M，TAFAGHODI M，F(xiàn)ARSIANI H，et al.Helicobacter pylori infection and autoimmune diseases;Is there an association with systemic lupus erythematosus， rheumatoid arthritis，autoimmune atrophy gastritis and autoimmune pancreatitis？A systematic review and meta-analysis study[J].J Microbiol Immunol Infect，2021，54（3）：359-369.

[25] YAMAOKA Y，GRAHAM D Y.Helicobacter pylori virulence and cancer pathogenesis[J].Future Oncol，2014，10（8）：1487-500.

[26] SHARNDAMA H C，MBA I E.Helicobacter pylori：an up-to-date overview on the virulence and pathogenesis mechanisms[J].Braz J Microbiol，2022，53（1）：33-50.

[27] GORRELL R，KWOK T.The Helicobacter pylori Methylome： Roles in Gene Regulation and Virulence[J].Curr Top Microbiol Immunol，2017，400：105-127.

[28] JARZAB M，POSSELT G，MEISNER-KOBER N，et al.Helicobacter pylori-Derived Outer Membrane Vesicles（OMVs）：Role in Bacterial Pathogenesis？[J].Microorganisms，2020，8（9）：1328.

[29] MURRAY B O，DAWSON R A，ALSHARAF L M，et al.Protective effects of Helicobacter pylori membrane vesicles against stress and antimicrobial agents[J].Microbiology （Reading），2020，166（8）：751-758.

[30] JEYAMANI L，JAYARAJAN J，LEELAKRISHNAN V，et al.CagA and VacA genes of Helicobacter pylori and their clinical relevance[J].Indian J Pathol Microbiol，2018，61（1）：66-69.

[31] MI Y，DONG H，SUN X，et al.The association of Helicobacter pylori CagA EPIYA motifs and vacA genotypes with homologous recombination repair markers during the gastric precancerous cascade[J].Int J Biol Markers，2020，35（2）：49-55.

[32] TOHIDPOUR A.CagA-mediated pathogenesis of Helicobacter pylori[J].Microb Pathog，2016，93：44-55.

[33] YEH Y C，CHENG H C，YANG H B，et al.H. pylori CagL-Y58/E59 prime higher integrin α5β1 in adverse pH condition to enhance hypochlorhydria vicious cycle for gastric carcinogenesis[J/OL].PLoS One，2013，8（8）：e72735.

[34] ABADI A H，MAHDAVI M，KHALEDI A，et al.Study of serum bactericidal and splenic activity of Total-OMP- CagA combination from Brucella abortus and Helicobacter pylori in BALB/c mouse model[J].Microb Pathog，2018，121：100-105.

[35] TEGTMEYER N，LINZ B，YAMAOKA Y，et al.Unique TLR9 Activation by Helicobacter pylori Depends on the cag T4SS， But Not on VirD2 Relaxases or VirD4 Coupling Proteins[J].Curr Microbiol，2022，79（4）：121.

[36] COVER T L，LACY D B，OHI M D.The Helicobacter pylori Cag Type Ⅳ Secretion System[J].Trends Microbiol，2020，28（8）：682-695.

[37] ZHAO Q，YIN W，ZHAO R，et al.Outer inflammatory protein of Helicobacter pylori impacts IL-8 expression， adherence， cell apoptosis and cell cycle of gastric cells independent of its copy number[J].Med Microbiol Immunol，2020，209（5）：621-630.

[38] TEYMOURNEJAD O，MOBAREZ A M，HASSAN Z M，et al.Binding of the Helicobacter pylori OipA causes apoptosis of host cells via modulation of Bax/Bcl-2 levels[J].Sci Rep，2017，7（1）：8036.

（收稿日期：2022-03-23） （本文編輯：程旭然）