尹維賢，姜 泉，彭秋偉，付靜思，肖東葓，劉蔚翔

1 北京中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，北京 100029；2 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是以侵犯周圍小關(guān)節(jié)為主的多系統(tǒng)、炎癥性自身免疫性疾病，其主要臨床表現(xiàn)為游走性、對(duì)稱性關(guān)節(jié)腫痛。在我國(guó)，RA的患病率為0.32%～0.36%，具有較高的致畸率和致殘率[1］。RA除關(guān)節(jié)外還可累及皮膚、肺部、心臟、神經(jīng)等多個(gè)系統(tǒng)，肺間質(zhì)病變（interstitial lung disease，ILD）作為RA 肺部受累最常見的表現(xiàn)形式，較單純RA 患者的殘疾與死亡的概率更高。由于診斷標(biāo)準(zhǔn)與研究人群的不同，該病在RA中發(fā)生率為3.6%～60%，并在近十年有明顯增長(zhǎng)[2-5］。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎早期多無(wú)特征性臨床癥狀及體征，極易被患者自身或醫(yī)師忽略，錯(cuò)過治療窗口期，而疾病進(jìn)展至一定程度出現(xiàn)呼吸道及相關(guān)臨床表現(xiàn)時(shí)，肺間質(zhì)纖維化（pulmonary interstitial fibrosis，PIF）往往已經(jīng)形成且多不可逆，晚期加重致使肺泡壁出現(xiàn)不同程度纖維素性及炎性滲出，而引發(fā)難治性肺部感染，病情進(jìn)展終末以呼吸衰竭告終，成為RA 患者直接或間接死亡的主要原因[6］。所以類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)肺間質(zhì)疾病（RA-ILD）的研究是極為有意義的。目前尚缺乏對(duì)該領(lǐng)域的研究現(xiàn)狀及趨勢(shì)的系統(tǒng)論述。CiteSpace 軟件作為一款能夠識(shí)別趨勢(shì)和演示新動(dòng)態(tài)的信息可視化工具[7］，著眼于分析學(xué)科中蘊(yùn)含的潛在知識(shí)，通過可視化的手段來(lái)呈現(xiàn)科學(xué)知識(shí)圖譜的結(jié)構(gòu)、規(guī)律和分布情況，得到此科研領(lǐng)域的研究現(xiàn)狀、熱點(diǎn)及趨勢(shì)，具有良好的可讀性、豐富性及穩(wěn)定性，是醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)信息分析的重要工具[8-9］。

本文通過CiteSpace軟件對(duì)近十年的RA-ILD相關(guān)研究進(jìn)行分析梳理，以期為今后的科研人員提供可參考的選題內(nèi)容和研究方向。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源以Web of Science Core Collection（WOSCC）數(shù)據(jù)庫(kù)為數(shù)據(jù)來(lái)源進(jìn)行檢索。

1.2 檢索策略對(duì)WOSCC數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，擬定檢索公式：TS=（rheumatoid arthritis OR arthritis，rheumatoid OR RA）AND TS=（“interstitial lung disease*”O(jiān)R lung disease，interstitial OR diffuse parenchymal lung diseases OR pneumonia，interstitial OR “interstitial pneu-moni*”O(jiān)R“pneumoni*，interstitial”O(jiān)R“fibros*，pulmonary”O(jiān)R“pulmonary fibros*”O(jiān)R“alveoliti*，fibrosing”O(jiān)R“fibrosing alveoliti*”），通過語(yǔ)種（English）和文獻(xiàn)類型（all document types）限制檢索結(jié)果，索引：SCI-EXPANDED，時(shí) 間 跨 度：2010—2020 年，WOS 類 別：Rheumatology。

1.3 分析方法將檢索結(jié)果的全記錄與引用的參考文獻(xiàn)以純文本的格式導(dǎo)出，以“download_***.txt”的格式命名，新建一個(gè)project 文件夾，運(yùn)用CiteSpace V 5.5.R2 進(jìn)行年度發(fā)文情況、國(guó)家/機(jī)構(gòu)分布情況、期刊分布情況、作者分布情況及關(guān)鍵詞進(jìn)行分析與可視化，通過關(guān)鍵詞來(lái)推測(cè)RA-ILD 的研究現(xiàn)狀、熱點(diǎn)與研究趨勢(shì)。時(shí)間切片：2010—2020 年，以每1 年為1 個(gè)時(shí)間分區(qū)。根據(jù)不同的節(jié)點(diǎn)類型設(shè)置不同的參數(shù)；剪輯方式：pathfinder，pruning sliced networks，其他設(shè)置默認(rèn)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)特征2010—2020 年SCI 收錄RA-ILD相關(guān)研究文獻(xiàn)共計(jì)535 篇，其中論著類文獻(xiàn)249篇，會(huì)議類文獻(xiàn)198 篇，綜述類文獻(xiàn)58 篇，讀者來(lái)信類文獻(xiàn)21篇，編者按類文獻(xiàn)9篇；被引頻次總計(jì)6793次，h-index計(jì)數(shù)42，每項(xiàng)平均引用次數(shù)12.7。

2.2 年度發(fā)文情況分析近十年來(lái)發(fā)表的文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)2010—2012 年發(fā)表文章相對(duì)較少，提示在學(xué)術(shù)研究中，該領(lǐng)域處于起步狀態(tài)或未得到業(yè)內(nèi)關(guān)注。2013—2018 年間發(fā)表文獻(xiàn)數(shù)量平穩(wěn)中顯現(xiàn)增長(zhǎng)趨勢(shì)，引文數(shù)量呈節(jié)段性增加趨勢(shì)。2019 年為近十年文章發(fā)表峰值，有77 篇，較2018 年發(fā)文量有顯著上升。綜合來(lái)看，2019 年發(fā)文數(shù)量最多，引文增長(zhǎng)迅速，表明RA-ILD 研究領(lǐng)域有穩(wěn)中求近、逐漸興盛的走勢(shì)，特別是近兩年相關(guān)研究有蓄積勃發(fā)的趨勢(shì)，其發(fā)展在業(yè)內(nèi)較為成熟也受到關(guān)注。見圖1—2。

2.3 國(guó)家與機(jī)構(gòu)分布中心性（centrality）用來(lái)發(fā)現(xiàn)和衡量文獻(xiàn)的重要性，中心性越高與其他節(jié)點(diǎn)關(guān)聯(lián)越密切，用紫色圈對(duì)該類文獻(xiàn)（或作者、期刊以及機(jī)構(gòu)等）進(jìn)行重點(diǎn)標(biāo)注[10］。用Cite-Space 生成國(guó)家可視化圖譜（圖3），N=35，E=79（N表示網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)數(shù)量，E表示連線數(shù)量）；發(fā)文量排名前5 的國(guó)家為美國(guó)、日本、英國(guó)、西班牙、中國(guó)；中心性前5 的國(guó)家為西班牙、英國(guó)、法國(guó)、美國(guó)、荷蘭。機(jī)構(gòu)合作圖譜（圖4），N=114，E=191，發(fā)文量排名前5 的機(jī)構(gòu)為梅奧醫(yī)學(xué)中心、布萊根婦女醫(yī)院、伊麗莎白女王醫(yī)院、東京女子醫(yī)科大學(xué)、國(guó)立猶太健康中心；中心性前5 的機(jī)構(gòu)為梅奧醫(yī)學(xué)中心、賓夕法尼亞大學(xué)、名古屋大學(xué)、曼徹斯特大學(xué)、巴塞羅那臨床醫(yī)院。從兩者的發(fā)文量和中心性推斷，高產(chǎn)國(guó)家為美國(guó)、日本、英國(guó)，其中美國(guó)在該領(lǐng)域具有主導(dǎo)優(yōu)勢(shì)，其次為日本，西班牙、英國(guó)、法國(guó)，它們比較注重團(tuán)體合作。圖譜的連線情況表現(xiàn)出美國(guó)、英國(guó)、西班牙、日本的各家機(jī)構(gòu)合作密切，形成集團(tuán)優(yōu)勢(shì)（圖5）。綜合分析可知，梅奧醫(yī)學(xué)中心是研究該領(lǐng)域的權(quán)威機(jī)構(gòu)，所涉及的研究方向包括RA-ILD 的發(fā)病機(jī)制探究，臨床特征、危險(xiǎn)因素、死亡率等[5，11-13］，它率先在RA 間質(zhì)性肺炎中發(fā)現(xiàn)瓜氨酸化，為之后發(fā)現(xiàn)高滴度抗環(huán)瓜氨酸肽抗體與RA-ILD 死亡率相關(guān)奠定了基礎(chǔ)[14］；并與其他國(guó)家機(jī)構(gòu)開展了廣泛合作。中國(guó)發(fā)文量為35 篇，排名第5，說(shuō)明我國(guó)在此領(lǐng)域有一定實(shí)力。然而排名前10 的機(jī)構(gòu)中未見有我國(guó)的身影，從圖譜中可以看出我國(guó)雖然注重與其他國(guó)家及機(jī)構(gòu)開展合作交流，但在該領(lǐng)域缺乏研究?jī)?nèi)容與方向上的創(chuàng)新性，集體優(yōu)勢(shì)不突出，尚未形成實(shí)力與聲譽(yù)并重的科研機(jī)構(gòu)。見表1—2，圖3—5。

表1 發(fā)文量和中心性排名前5的國(guó)家

表2 發(fā)文量和中心性排名前5的機(jī)構(gòu)

2.4 作者分布和作者共被引可視化圖譜通過提供有影響力的研究小組和潛在合作者的信息，使不同的研究者相互之間建立的合作關(guān)系得到客觀呈現(xiàn)[10］。運(yùn)用CiteSpace 得到N=256，E=678 的作者合作可視化圖譜（圖6）以及N=507，E=1921 作者共被引可視化圖譜（圖7）。頻次前5 的作者有CLIVE KELLY（KELLY C），RICARDO BLANCO（BLAN-CO R），ERIC L MATTESON（MATTESON EL），JULIE DAWSON（DAWSON J），ADAM YOUNG（YOUNG A）；其中KELLY C、MATTESON EL、BLANCO R 分別領(lǐng)導(dǎo)以自身為中心的穩(wěn)定的合作團(tuán)隊(duì)，在RA-ILD 研究領(lǐng)域比較活躍；KELLY C發(fā)文量最多并和DAWSON J、YOUNG A是合作伙伴，其研究主要側(cè)重于RA-ILD的藥物治療對(duì)患者生存的影響及內(nèi)在關(guān)聯(lián)[15-16］。將共被引前5名的作者列于表3，可發(fā)現(xiàn)引文量最高的是BONGARTZ T，其在2010 年發(fā)表關(guān)于RA-ILD 流行病學(xué)的總結(jié)研究[5］，主要研究?jī)?nèi)容為RA相關(guān)肺病在人群中的發(fā)病率、臨床特征及生物制劑的治療應(yīng)用[17］。中心性最高共被引作者是BOSELLO S，研究方向是自身免疫疾病中，體液免疫B 細(xì)胞活化與肺部受累的相關(guān)性[18］，為RA-ILD發(fā)生提供了機(jī)制研究的出發(fā)點(diǎn)。見表3，圖6—7。

表3 前5名共被引作者

2.5 期刊共被引進(jìn)行期刊共被引分析得到N=163，E=195的可視化圖譜（圖8）。2010年至今SCI收錄有關(guān)風(fēng)濕病學(xué)領(lǐng)域RA-ILD相關(guān)文獻(xiàn)共計(jì)535篇，共涉及30 種期刊，其中刊文量≥20 篇的期刊8種。刊文量排名前10的期刊見表4，包含期刊文獻(xiàn)398篇，占文獻(xiàn)總量的74.39%。按中心性和被引頻次將排名前5的期刊列于表5。由上述分析結(jié)果可推測(cè)期刊“Annals of The Rheumatic Diseases（Ann Rheum Dis）”“Rheumatology”在RA-ILD 及相關(guān)領(lǐng)域的影響力較大，并且該領(lǐng)域與皮膚、呼吸、免疫等學(xué)科關(guān)系存在交叉屬于多學(xué)科共病。見表4—5，圖8。

表4 載文量前10的期刊

表5 引文量及中心性前5的期刊

2.6 關(guān)鍵詞關(guān)鍵詞的出現(xiàn)和變化可體現(xiàn)該領(lǐng)域研究熱點(diǎn)與前沿的演變。將內(nèi)容相似的關(guān)鍵詞如“rheumatoid arthriti”“rheumatoid arthritis”“rheumatoidarthriti”“risk factor”“riskfactor”“risk”等進(jìn)行合并，去除不相關(guān)關(guān)鍵詞進(jìn)行去除；用CiteSpace生成關(guān)鍵詞Time Line格式可視化圖譜（圖9）（N=174，E=809）。出現(xiàn)頻次和中心性排名前10 的關(guān)鍵詞列于表6，頻率高的關(guān)鍵詞有“rheumatoidarthriti”“interstitiallung disease”“risk factor”“mortality”；中心性高的關(guān) 鍵 詞 有“extra-articular manifestation”“systemic lupus erythematosus”“pneumonia”“therapy”。將以上關(guān)鍵詞分析結(jié)果與文獻(xiàn)相結(jié)合，我們發(fā)現(xiàn)研究熱點(diǎn)主要有以下幾個(gè)方面：1）生物標(biāo)記物：目前發(fā)現(xiàn)與RA-ILD 相關(guān)的生物標(biāo)記物有十余種，其中包括的相關(guān)基因有人類白細(xì)胞抗原-DRB1、黏蛋白5B、自噬基因 Beclin1，與其有關(guān)的細(xì)胞因子含有轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等。由于該病的早期診斷與病情進(jìn)展評(píng)估較為困難，近兩年RA-ILD 的相關(guān)評(píng)估與預(yù)測(cè)因素有關(guān)的丙二醛乙醛加合物、賴氨酰氧化酶樣蛋白2、涎液化糖鏈抗原6、肺表面活性蛋白D等[19］研究頗為熱門，涎液化糖鏈抗原6[20］、肺表面活性蛋白D[21］在RA-ILD 的預(yù)測(cè)、早期診斷、疾病活動(dòng)度、預(yù)后及評(píng)估等方面臨床研究證實(shí)其發(fā)揮了一定作用。然而在疾病相關(guān)程度、特異性和敏感性上仍存在爭(zhēng)議，尚需要開展進(jìn)一步的研究。2）危險(xiǎn)因素與預(yù)測(cè)模型：RA-ILD死亡率遠(yuǎn)高于單純RA的患者，其發(fā)病的危險(xiǎn)因素丞需關(guān)注。生物標(biāo)志物作為預(yù)測(cè)因子過于籠統(tǒng)單調(diào)，臨床尚缺乏能夠相對(duì)完整預(yù)測(cè)該病發(fā)生的診斷模型。目前有研究提出該病與特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）具有很多重疊的臨床特征[21-22］。常見報(bào)告一致的危險(xiǎn)因素有年齡、男性、吸煙，抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（抗CCP）或IgM-RF 陽(yáng)性，在某些研究中，RA的疾病活動(dòng)[5，23-26］是重要的方面。其中吸煙是唯一可預(yù)防的危險(xiǎn)因素?；诖搜芯空邔?duì)于該病的預(yù)測(cè)在近兩年成為熱點(diǎn)，目前發(fā)現(xiàn)存在進(jìn)行性纖維化的RA-ILD 患者的死亡率更高，肺功能中一氧化碳彌散量（diffusion capacity carbon monoxide，DLco）與高滴度的IgM-RF 在多變量模型中可作為預(yù)測(cè)因子[22］，但臨床上更為普遍及準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)模型尚未建立。3）治療策略：由于尚無(wú)大型、高質(zhì)量的病例對(duì)照研究，RA-ILD 的最佳治療方案難以確定。因幾乎所有用于RA 的藥物都具有肺毒性，使如何選擇治療藥物變得更加復(fù)雜。有學(xué)者建議患有活動(dòng)性關(guān)節(jié)病和亞臨床非進(jìn)行性ILD 的患者，應(yīng)繼續(xù)使用改善病情的抗風(fēng)濕藥（包括甲氨蝶呤和腫瘤壞死因子抑制劑）進(jìn)行當(dāng)前治療，以降低疾病活動(dòng)性。對(duì)于開始使用新的上述藥物的患者，可以適當(dāng)使用肌酸激酶抑制劑，白細(xì)胞介素6抑制劑或利妥昔單抗。對(duì)于進(jìn)行性肺部疾病和輕度關(guān)節(jié)受累的患者，應(yīng)考慮使用免疫抑制劑，例如環(huán)磷酰胺和霉酚酸酯[27］。而在進(jìn)行性ILD和活動(dòng)性關(guān)節(jié)炎的患者中，抗纖維化藥物和改善病情的抗風(fēng)濕藥生物制劑的聯(lián)合治療可能代表了一個(gè)有趣的未來(lái)研究領(lǐng)域。中醫(yī)藥的應(yīng)用與辨證論治或許能夠使復(fù)雜的問題得到緩解，但其作用機(jī)制與有價(jià)值的臨床研究尚需開展。

統(tǒng)計(jì)本領(lǐng)域關(guān)鍵詞的詞匯頻率，根據(jù)詞匯的增長(zhǎng)率來(lái)確定哪些是研究前沿的熱點(diǎn)詞匯，是正在興起或突然涌現(xiàn)的理論趨勢(shì)和新主題[10］。對(duì)突發(fā)詞的檢測(cè)見圖10。此時(shí)將關(guān)鍵詞共現(xiàn)知識(shí)圖譜轉(zhuǎn)化為Time Zone格式（圖11），結(jié)合不同格式的關(guān)鍵詞圖譜，可以清楚地看出研究熱點(diǎn)的變化，關(guān)鍵詞密切集中于2013 年之前，該時(shí)期的關(guān)鍵詞主要有“etanercept”“manifestation”“adalimumab”“epidemiology”“infliximab”研究多集中在RA-ILD 的患病人群的臨床表現(xiàn)及改善病情的抗風(fēng)濕藥生物制劑在治療中的應(yīng)用方面。近兩年出現(xiàn)較多的關(guān)鍵詞有“predictor”“diagnosis”，表明近段時(shí)期研究者們主要從事RA-ILD 生物標(biāo)志物或預(yù)測(cè)因子的研究，并注重該病的早期診斷以尋求治療的最新策略。見表6，圖9—11。

表6 排名前10的關(guān)鍵詞

3 小結(jié)

近兩年RA-ILD 是風(fēng)濕病學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，高產(chǎn)國(guó)家為美國(guó)、日本、英國(guó)，其中美國(guó)在該領(lǐng)域優(yōu)勢(shì)明顯；最高產(chǎn)的機(jī)構(gòu)為美國(guó)的梅奧醫(yī)學(xué)中心，可作為初步合作的機(jī)構(gòu)；我國(guó)在該領(lǐng)域相關(guān)發(fā)展尚不成熟。該結(jié)果為國(guó)際項(xiàng)目開展和科研人才培養(yǎng)提供選擇范圍，對(duì)于國(guó)內(nèi)外的人才交流與項(xiàng)目合作有一定促進(jìn)作用。高產(chǎn)作者以KELLY C 教授較突出，在RA-ILD 各個(gè)方面特別是藥物治療與生存的內(nèi)在關(guān)聯(lián)較多研究成果。他與DAWSON J、YOUNG A存在良好的合作關(guān)系，可以作為共同開展科研工作的作者和團(tuán)隊(duì)，其研究主題與目前形勢(shì)關(guān)系密切，研究成果能夠更好地被國(guó)際領(lǐng)域認(rèn)可并反饋于臨床?！癆nnals of The Rheumatic Diseases”“Rheumatology”期刊影響力較大?！癐mmunity”“J Am Acad Dermatol”與該領(lǐng)域關(guān)系密切，客觀顯示了期刊的主要類別及范圍。這對(duì)于收集研究?jī)?nèi)容，確定課題基礎(chǔ)，追蹤新動(dòng)態(tài)和投稿選刊有一定幫助。推斷研究熱點(diǎn)集中在RA-ILD 早期診斷與治療方面，包括可以評(píng)估和預(yù)測(cè)該病生物標(biāo)志物、對(duì)預(yù)后極為重要的危險(xiǎn)因素及預(yù)測(cè)模型的發(fā)展建設(shè)以及該病治療策略尚待多學(xué)科合作開展研究，初步揭示該領(lǐng)域發(fā)展趨勢(shì)，為臨床選題及方案規(guī)劃的可持續(xù)性發(fā)展提供理論支持。

通過此次研究，特別是關(guān)鍵詞圖譜可以發(fā)現(xiàn)，早期RA-ILD 發(fā)展整體上較為集中，多數(shù)是隊(duì)列中該病臨床特征的發(fā)現(xiàn)性研究或多中心的隨機(jī)對(duì)照研究對(duì)于其發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展較為有限。近兩年在提倡早期診斷與治療RA，以延緩骨破壞，提高患者生存質(zhì)量的形勢(shì)下，RA-ILD 的關(guān)注點(diǎn)逐漸也朝此轉(zhuǎn)變。然而，具有指南效力的專家建議尚未發(fā)布，治療方案仍以抗風(fēng)濕藥聯(lián)合生物制劑為主，抗纖維化藥物的使用從文獻(xiàn)來(lái)看并不多見。中醫(yī)藥是祖國(guó)瑰寶，目前國(guó)內(nèi)國(guó)外中醫(yī)藥治療該病的文獻(xiàn)多以醫(yī)家經(jīng)驗(yàn)為主，尚缺乏意義重大的中醫(yī)藥治療RA-ILD 的有關(guān)研究[28］。國(guó)內(nèi)在該領(lǐng)域的研究總體上影響力較小，缺乏首創(chuàng)性內(nèi)容；就作者圖譜可知，有穩(wěn)定的合作團(tuán)隊(duì)有利于科研成果的產(chǎn)出。故筆者建議：國(guó)內(nèi)不同機(jī)構(gòu)研究團(tuán)隊(duì)需聯(lián)合加強(qiáng)合作，針對(duì)該領(lǐng)域全面開展相關(guān)研究；整合多維立體資源，利用循證醫(yī)學(xué)等方法，提高臨床療效觀察證據(jù)的可信度。與此同時(shí)，實(shí)驗(yàn)研究作為可預(yù)測(cè)的發(fā)展趨勢(shì)，應(yīng)當(dāng)繼續(xù)深入開展并予以加強(qiáng)以指導(dǎo)臨床工作。

本文應(yīng)用CiteSpace對(duì)Web of Science的大量數(shù)據(jù)進(jìn)行文獻(xiàn)計(jì)量分析，能相對(duì)直觀地展示RA-ILD 的研究現(xiàn)狀，初步揭示可合作的作者和機(jī)構(gòu)，提供選題參考內(nèi)容和發(fā)展方向，結(jié)果具有重要的價(jià)值和意義。