張 群，肖 川，宋 芳，劉 璐，呂京澴

患者女性，28歲。因經(jīng)期延長(zhǎng)約15天，經(jīng)量增多就診于我院。自訴無(wú)接觸性陰道出血，2年前HPV68、81及HPV E6/E7檢測(cè)均陽(yáng)性，陰道鏡檢查見(jiàn)白色上皮及點(diǎn)狀血管，血管粗大，碘不著色。實(shí)驗(yàn)室檢查：CA199 88.3 U/mL、CA125 20.10 U/mL、SCC 0.70 ng/mL、CEA 1.21 ng/mL，陰道超聲：子宮大小6.6 cm×5.2 cm×5.0 cm，子宮頸后唇見(jiàn)一大小2.4 cm×9.0 cm無(wú)回聲區(qū)，內(nèi)充滿絮狀低回聲區(qū)，未探及明顯血流信號(hào)，MRI檢查示子宮頸呈桶狀，T2WI呈等、稍高信號(hào)，內(nèi)見(jiàn)條片狀T2WI高信號(hào)影，病灶與周圍組織分界不清(圖1)，行經(jīng)腹廣泛全子宮+雙側(cè)附件切除+盆腹腔淋巴結(jié)清掃術(shù)。本例患者FIGO分期為ⅡA期，確診時(shí)腫瘤已侵犯陰道上部、直腸及膀胱漿膜面，術(shù)后化療效果不佳，2年后復(fù)發(fā)。

圖1 MRI：T2WI矢狀位子宮頸呈桶狀，呈等、稍高信號(hào)，內(nèi)見(jiàn)條片狀T2WI高信號(hào)影 圖2 液基細(xì)胞學(xué)表現(xiàn)：腫瘤細(xì)胞呈蜂窩狀排列，細(xì)胞輕度異型，黏液出現(xiàn)于細(xì)胞一端，胞質(zhì)呈空泡狀 圖3 液基細(xì)胞學(xué)表現(xiàn)：腫瘤細(xì)胞刷狀緣結(jié)構(gòu)紊亂，細(xì)胞輕度異型性，部分細(xì)胞核上移，核仁明顯 圖4 液基細(xì)胞學(xué)表現(xiàn)：腫瘤細(xì)胞胞核拉長(zhǎng)、變胖，核上移，可見(jiàn)多個(gè)核仁及大核仁 圖5 高分化胃型黏液腺癌：部分腺體擴(kuò)張呈有角的囊性腺體，部分腺體分化極好，出現(xiàn)于深肌層 圖6 腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)HIK1083陽(yáng)性，EnVision法

病理檢查眼觀：全子宮，大小12 cm×7 cm×4.5 cm，內(nèi)膜厚0.3 cm，肌壁厚2～2.5 cm，子宮頸增大、增厚呈桶狀，整個(gè)子宮頸切面灰黃色，實(shí)性質(zhì)硬，向上累及頸管，浸潤(rùn)子宮頸壁深度>1/2。鏡檢：術(shù)前液基細(xì)胞學(xué)及術(shù)后液基細(xì)胞學(xué)表現(xiàn)，鏡下見(jiàn)大量頸管樣腺細(xì)胞及少量鱗狀上皮細(xì)胞，頸管樣細(xì)胞呈蜂窩狀排列，細(xì)胞輕度異型，黏液出現(xiàn)于細(xì)胞一端，胞質(zhì)呈空泡狀，杯狀細(xì)胞多見(jiàn)，未見(jiàn)壞死性腫瘤背景(圖2)，或呈柵欄狀排列，刷狀緣結(jié)構(gòu)紊亂，細(xì)胞核拉長(zhǎng)、變胖，核上移，可見(jiàn)多個(gè)核仁及大核仁(圖3、4)。組織學(xué)標(biāo)本鏡下見(jiàn)腫瘤由黏液上皮細(xì)胞組成，胞質(zhì)豐富透明、淡染，細(xì)胞核增大、深染，核分裂罕見(jiàn)；腺體大小不等，部分腺體擴(kuò)張成有角的囊性腺體，小灶向內(nèi)折疊形成乳頭結(jié)構(gòu)，浸潤(rùn)子宮頸管間質(zhì)，部分區(qū)域腺體分化極好，不典型腺體蔓延至正常頸管腺上皮及鱗狀上皮下方，部分區(qū)域異型腺體周圍有間質(zhì)反應(yīng)(圖5)。免疫表型：腫瘤細(xì)胞HIK1083(圖6)、MUC5AC、CK7和CEA均陽(yáng)性，Villin弱陽(yáng)性，MUC6小灶陽(yáng)性，p16、p53、ER、PR、CDX2、p63、CK20和vimentin均陰性，Ki-67增殖指數(shù)為5%。

病理診斷：術(shù)前及2年后液基細(xì)胞學(xué)檢查均診斷為非典型子宮頸管腺細(xì)胞，傾向腫瘤。組織學(xué)標(biāo)本病理診斷為高分化胃型黏液腺癌，浸潤(rùn)子宮頸壁深度>1/2，累及陰道前壁、頸管及子宮體下段，淋巴結(jié)見(jiàn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移。

討論子宮頸腺癌(endocervical adenocarcinoma, ECA)占子宮頸癌的20%～25%，主要與HPV感染相關(guān)，僅10%ECA的發(fā)生與HPV感染無(wú)關(guān)[1]，包括透明細(xì)胞癌、中腎管癌和胃型黏液腺癌，分化極好的胃型黏液腺癌稱為微偏腺癌(minimal deviation adenocarcinoma, MDA)，又稱惡性腺瘤[2]。與非特殊型ECA相比，胃型黏液腺癌更具侵襲性，患者預(yù)后較差。同時(shí)由于臨床醫(yī)師難以依賴p16的免疫表型將胃型黏液腺癌與良性病變區(qū)分，僅使用HPV檢測(cè)作為子宮頸癌篩查手段易漏診，所以識(shí)別這種少見(jiàn)腫瘤具有重要意義[3-4]。

腫瘤細(xì)胞類似于胃小凹和幽門腺腺上皮或胰腺膽管上皮細(xì)胞，頂端胞質(zhì)嗜酸性，富含黏液，細(xì)胞核位于基底部，很少或無(wú)多形性，小灶可見(jiàn)分化程度較差的腺體，細(xì)胞異型性差異較大[5]，可見(jiàn)杯狀細(xì)胞和腸上皮化生[5]，腺體排列雜亂無(wú)章，超出子宮頸正常腺體所在的范圍，侵犯血管和(或)神經(jīng)，局部異型腺體周圍出現(xiàn)間質(zhì)反應(yīng)。“純”MDA是一種分化極好的黏液腺癌，由大小不一、形狀異常的腺體浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，有時(shí)類似“爪形”，或呈囊性擴(kuò)張，通常浸潤(rùn)子宮頸壁較深位置。同時(shí)臨床診斷中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)胃型黏液腺癌與微偏腺癌混合存在。在臨床實(shí)際應(yīng)用中免疫組化標(biāo)記MUC6和HIK1083常被用作明確是否存在胃型分化的輔助手段[5]，與普通型ECA相比，胃型黏液腺癌p16呈陰性或鑲嵌型(非阻斷性)，但TP53往往呈突變型，均陰性或彌漫強(qiáng)陽(yáng)性。

在細(xì)胞學(xué)方面，子宮頸腺上皮病變的診斷較鱗狀上皮病變困難，正常子宮頸黏液上皮呈蜂窩狀或柵欄狀排列，細(xì)胞有極性，有居中的小核仁(約1 μm)，刷狀緣明顯。普通型ECA在污穢的背景中見(jiàn)異常腺上皮細(xì)胞呈羽尾狀、菊形團(tuán)排列，刷狀緣消失、結(jié)構(gòu)紊亂，細(xì)胞層次增多，參差不齊，細(xì)胞間隙增寬，細(xì)胞核拉長(zhǎng)、變胖，呈雪茄樣，染色質(zhì)粗糙，核膜光滑或粗糙，核仁增大，數(shù)目增多，核位置上移，胞質(zhì)密集小泡狀消失，融合成獨(dú)立的大空泡，病理性核分裂明顯。但是高分化的胃型黏液腺癌細(xì)胞形態(tài)學(xué)表現(xiàn)溫和，核異型性不明顯，核質(zhì)比低，胞質(zhì)含有豐富的黏液或呈杯狀細(xì)胞分化，有時(shí)胞質(zhì)呈淡黃色，類似于胃小凹上皮細(xì)胞，因此具有欺騙性，易漏、誤診。Kawakami等[3]認(rèn)為胃型黏液腺癌細(xì)胞呈單層和蜂窩狀片狀排列，細(xì)胞核水泡狀，核仁突出，胞質(zhì)囊泡和(或)泡沫狀，見(jiàn)中性粒細(xì)胞殘留，部分細(xì)胞胞質(zhì)黏蛋白呈黃色。雖然子宮頸高分化黏液腺癌細(xì)胞與反應(yīng)性子宮頸腺細(xì)胞差異性小，但文獻(xiàn)報(bào)道細(xì)胞核輕度增大，形態(tài)一致，胞質(zhì)內(nèi)見(jiàn)大量黏液，少見(jiàn)單純的反應(yīng)性改變，鏡下見(jiàn)大量形態(tài)相似且細(xì)胞僅有輕微非典型性的腺細(xì)胞時(shí)，需考慮腺癌可能。本例患者液基細(xì)胞學(xué)特征：腫瘤細(xì)胞部分呈蜂窩狀排列，但細(xì)胞間隙不均勻，刷狀緣消失或出現(xiàn)結(jié)構(gòu)紊亂，局部羽尾狀、菊形樣排列，但細(xì)胞排列密集，呈復(fù)層排列，細(xì)胞核拉長(zhǎng)、變胖，核上移，核仁明顯且數(shù)量增多，可見(jiàn)大核仁，核染色質(zhì)尚均勻，部分細(xì)胞胞質(zhì)空泡狀且大小不一，排列紊亂，病理性核分裂象明顯，單個(gè)散在的腺上皮數(shù)量較多，但本例未見(jiàn)胞質(zhì)呈黃色的腫瘤細(xì)胞及明顯的污穢性腫瘤背景。

綜上，當(dāng)患者出現(xiàn)陰道出血或水樣分泌物增多，影像學(xué)提示子宮頸呈桶樣，細(xì)胞學(xué)見(jiàn)大量柵欄狀或蜂窩狀排列紊亂的，細(xì)胞僅有輕微非典型性的黏液柱狀上皮樣細(xì)胞時(shí)，需提高警惕，建議行活檢進(jìn)一步明確診斷。