梁 鵬，顧海磊

肌上皮癌是一種好發(fā)于涎腺的惡性腫瘤，具有較高的侵襲性。肌上皮癌臨床罕見，發(fā)病率不足0.5%[1]，發(fā)生于外陰的肌上皮癌更為罕見。2020年WHO女性生殖系統(tǒng)腫瘤分類將外陰肌上皮癌收錄。本文回顧性分析1例外陰肌上皮癌的臨床病理學(xué)特征、影像學(xué)表現(xiàn)及免疫表型、診斷及鑒別診斷等，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，旨在提高對(duì)該腫瘤的認(rèn)識(shí)水平。

1 材料與方法

1.1 臨床資料患者，37歲。無明顯誘因出現(xiàn)尿頻，每天6～7次，無尿痛及尿不盡，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院考慮外陰腫物。近半年多次復(fù)查期間，包塊漸增大，不伴疼痛。為進(jìn)一步檢查入住我院。體檢：陰阜皮下，陰蒂正上方可捫及一大小3 cm×1.5 cm質(zhì)硬包塊，活動(dòng)可，無壓痛，其下極與陰蒂似可分離，身體其他部位未見特殊。MRI檢查示陰道外口前緣見橢圓形異常信號(hào)，大小2.8 cm×2.0 cm×1.5 cm(圖1)。臨床考慮外陰腫物，遂行單純包塊切除并送病理檢查。

圖1 肌上皮癌MRI矢狀位，腫瘤位于陰蒂正上方(箭頭)，T2WI稍高信號(hào)，內(nèi)見低信號(hào)分隔，腫瘤卵圓形，局部淺分葉，邊界清，與陰蒂分界不清 圖2 A.上皮樣細(xì)胞：細(xì)胞大小不一，核形態(tài)不甚規(guī)則，核仁清晰，可見病理性核分裂象，部分區(qū)域排列擁擠似“多核”；B.漿細(xì)胞樣細(xì)胞：細(xì)胞核不規(guī)則，常偏于一側(cè)，核仁清晰；C.透明細(xì)胞樣細(xì)胞：細(xì)胞核較小，居中，胞質(zhì)豐富 圖3 A.癌細(xì)胞胞質(zhì)Calponin陽(yáng)性，EnVision兩步法；B.癌細(xì)胞胞質(zhì)SMA陽(yáng)性，EnVision兩步法

1.2 方法標(biāo)本經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，4 μm厚切片，HE染色，鏡下觀察。免疫組化染色采用EnVision兩步法，一抗包括CKpan、EMA、vimentin、Calponin、SMA、CD31、CD34、CD99、GFAP、S-100、Ki-67等，均購(gòu)自北京中杉金橋公司。具體操作步驟嚴(yán)格按試劑盒說明書進(jìn)行。常規(guī)設(shè)置陰、陽(yáng)性對(duì)照，由兩位經(jīng)驗(yàn)豐富的病理醫(yī)師采用雙盲法閱片。

2 結(jié)果

2.1 眼觀送檢灰白色結(jié)節(jié)狀組織1枚，大小2.5 cm×1.5 cm×1.5 cm，切面實(shí)性，灰白色，部分淡黃色，質(zhì)稍韌，包膜尚完整。

2.2 鏡檢腫瘤呈膨脹性生長(zhǎng)，低倍鏡下見腫物呈多結(jié)節(jié)狀，結(jié)節(jié)最大者(直徑約25 mm)周圍見3枚微小結(jié)節(jié)(直徑1～3 mm)，腫瘤邊界清，包膜尚完整。腫瘤組織呈實(shí)性排列，被纖維性成分不連續(xù)分割成分葉狀結(jié)構(gòu)。腫瘤細(xì)胞形態(tài)多樣，由上皮樣(圖2A)、漿細(xì)胞樣(圖2B)及透明細(xì)胞樣細(xì)胞(圖2C)組成。細(xì)胞核顯著異形，核仁明顯，核分裂象易見(12～15個(gè)/10 HPF)，并可見病理性核分裂象。腫瘤細(xì)胞密度不甚均勻，部分區(qū)域細(xì)胞排列疏松，間質(zhì)豐富呈透明變性或黏液樣變性，部分區(qū)域細(xì)胞排列致密，缺乏間質(zhì)成分。局灶可見壞死。

2.3 免疫表型腫瘤細(xì)胞EMA、vimentin均彌漫陽(yáng)性，Calponin(圖3A)、SMA(圖3B)、CD99均陽(yáng)性，CKpan、CD31、CD34均部分陽(yáng)性，GFAP、S-100均局灶陽(yáng)性，HMB-45、MyoD1、Myogenin、desmin均陰性，Ki-67增殖指數(shù)約15%。

2.4 隨訪本例隨訪25個(gè)月，未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。

3 討論

肌上皮癌是由肌上皮細(xì)胞構(gòu)成的罕見惡性腫瘤，具有上皮和平滑肌雙重分化的潛能，其發(fā)病機(jī)制尚未明確。肌上皮癌臨床罕見，各個(gè)年齡段均可發(fā)病，發(fā)病率無性別差異，好發(fā)于涎腺(主要位于腮腺)，也可發(fā)生于乳腺、軟組織等罕見部位[2-3]。

發(fā)生于外陰的肌上皮癌極為罕見，自1999年Hinze等[4]報(bào)道首例發(fā)生于外陰的惡性肌上皮瘤以來，迄今國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)合計(jì)報(bào)道14例[4-13]，其中國(guó)內(nèi)報(bào)道3例[5-7]。外陰肌上皮癌的起源并不明確，有學(xué)者認(rèn)為其可能來源于前庭腺或異位的乳腺組織[4,9]。

本例及文獻(xiàn)報(bào)道的14例外陰肌上皮癌患者年齡22～81歲，平均43.9歲，腫塊直徑2～8 cm，平均約4 cm，通常表現(xiàn)為外陰無痛性包塊。與發(fā)生于涎腺的肌上皮癌相似，發(fā)生于外陰的肌上皮癌也具有廣泛的形態(tài)學(xué)和結(jié)構(gòu)異質(zhì)性。這些病例中腫瘤性肌上皮細(xì)胞主要形態(tài)包括上皮細(xì)胞樣、梭形細(xì)胞樣、橫紋肌細(xì)胞樣、漿細(xì)胞樣、透明細(xì)胞樣。結(jié)構(gòu)上，上述各形態(tài)的腫瘤性肌上皮細(xì)胞可呈實(shí)性、巢狀、小梁狀、網(wǎng)狀、微囊狀、索狀等方式排列，分布在黏液樣變性或透明變性的間質(zhì)中。本例患者年齡37歲，腫瘤位于陰蒂正上方，直徑約2.5 cm，腫瘤呈實(shí)性排列，腫瘤細(xì)胞形態(tài)豐富，由上皮樣、漿細(xì)胞樣及透明細(xì)胞樣細(xì)胞組成，部分區(qū)域間質(zhì)豐富，呈透明變性或黏液樣變性，局灶可見壞死。

典型的肌上皮癌一般會(huì)表達(dá)肌上皮標(biāo)志物，如SMA和p63，以及S-100、EMA和CK。分析本例及文獻(xiàn)報(bào)道14例外陰肌上皮癌的免疫表型，結(jié)果顯示12例(12/13，92%)EMA不同程度陽(yáng)性，6例(6/7，86%)vimentin不同程度陽(yáng)性，5例(5/5，100%)Calponin不同程度陽(yáng)性，10例(10/14，71%)SMA不同程度陽(yáng)性，11例(11/14，79%)CK不同程度陽(yáng)性，8例(8/14，57%)S-100不同程度陽(yáng)性。本例腫瘤細(xì)胞EMA、vimentin均彌漫陽(yáng)性，SMA、Calponin均陽(yáng)性，CKpan部分陽(yáng)性，S-100局灶陽(yáng)性，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。

Antonescu等[14]通過對(duì)66例肌上皮腫瘤進(jìn)行分子檢測(cè)后發(fā)現(xiàn)，唾液腺外的肌上皮腫瘤中EWSR1基因重排較常見，EWSR1陰性的腫瘤多為良性(55%)。文獻(xiàn)報(bào)道14例外陰肌上皮癌中僅有4例進(jìn)行EWSR1基因重排檢測(cè)，結(jié)果均為陰性，外陰肌上皮癌與EWSR1基因重排的關(guān)系仍需積累更多病例加以證實(shí)。隨著分子病理學(xué)的發(fā)展，從分子水平進(jìn)一步研究并闡明外陰肌上皮癌的發(fā)病機(jī)制，也許可以為患者提供更加精準(zhǔn)的臨床治療方案。

外陰肌上皮癌擁有廣泛的形態(tài)學(xué)和結(jié)構(gòu)異質(zhì)性，易與多種軟組織腫瘤混淆。(1)上皮樣肉瘤：特別是近端型上皮樣肉瘤，可發(fā)生于外陰，鏡下表現(xiàn)為具有豐富嗜酸性胞質(zhì)的大多邊形細(xì)胞，橫紋肌樣細(xì)胞常見，可見肉芽腫樣和假性血管瘤樣外觀，免疫組化標(biāo)記S-100和SMA通常陰性，且INI在絕大多數(shù)情況下均為缺失狀態(tài)，可資鑒別。(2)胚胎性橫紋肌肉瘤：腫瘤可發(fā)生于女性的外生殖器，組織學(xué)形態(tài)也存在黏液樣變性的間質(zhì)，但其最常發(fā)生于兒童，腫瘤細(xì)胞MyoD1和Mygenin均陽(yáng)性，可具有特征性的組織學(xué)形態(tài)“形成層”。(3)平滑肌肉瘤：該腫瘤可分為梭形細(xì)胞型、上皮樣型及黏液樣型，組織形態(tài)與外陰肌上皮癌多有重疊，但前者多發(fā)生于子宮，常存在TP53突變，且CK陰性，無肌上皮癌的雙向分化特點(diǎn)。(4)惡性纖維組織細(xì)胞瘤：腫瘤細(xì)胞呈梭形、漿細(xì)胞樣和多形性，也可有黏液樣基質(zhì)，但其細(xì)胞核均具有惡性核形態(tài)，CK通常陰性，且S-100陰性。(5)外陰肌上皮瘤樣腫瘤：與外陰肌上皮癌相比，其異型性較小，瘤細(xì)胞輕～中度異型性，核分裂及壞死較少見，ER通常陽(yáng)性，伴有INI1/SMARCB1表達(dá)缺失，通常S-100、GFAP、SMA陰性。

約1/3的肌上皮癌患者發(fā)生轉(zhuǎn)移和疾病進(jìn)展[15]。文獻(xiàn)報(bào)道14例外陰肌上皮癌中，Hinze等[4]報(bào)道1例肌上皮癌患者隨訪18個(gè)月后發(fā)生腹壁轉(zhuǎn)移。Noronha等[13]報(bào)道的1例肌上皮癌雖發(fā)生右側(cè)腹股溝淋巴結(jié)及左肺的轉(zhuǎn)移，但患者經(jīng)治療后，在確診42個(gè)月時(shí)仍處于完全緩解狀態(tài)。Meenakshi等[9]報(bào)道1例肌上皮癌，隨訪36個(gè)月，未見復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。Kyriazi等[10]報(bào)道首例孕期診斷為肌上皮癌的病例，患者在確診20個(gè)月后死于腫瘤播散。Miyata等[8]報(bào)道1例肌上皮癌發(fā)生雙側(cè)腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但患者經(jīng)治療并隨訪56個(gè)月后狀況良好。Folpe等[12]報(bào)道的4例肌上皮癌，其中3例分別隨訪72、18、56個(gè)月，均無瘤存活，另1例22歲顯示異源橫紋肌母細(xì)胞分化的惡性肌上皮瘤患者，臨床出現(xiàn)了廣泛的淋巴結(jié)受累。Khazeni等[11]報(bào)道1例肌上皮癌，患者距癥狀出現(xiàn)9個(gè)月后死亡。本例患者隨訪25個(gè)月，狀況良好，無復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。15例(文獻(xiàn)報(bào)道及本例)外陰肌上皮癌中，2例復(fù)發(fā)(2/10，20%)，6例發(fā)生轉(zhuǎn)移(6/12，50%)，2例死亡(2/10，20%)，8例存活(8/10，80%)，平均隨訪時(shí)間為35個(gè)月(9～72個(gè)月)。

由于肌上皮癌發(fā)病率低，目前尚無針對(duì)肌上皮癌的標(biāo)準(zhǔn)化綜合治療方案。其主要治療原則是手術(shù)徹底清除腫瘤，綜合治療方案多見于個(gè)案報(bào)道，可根據(jù)患者的具體情況適當(dāng)輔以放、化療。