辛 穎，齊 紅，李淑薇，張 佳，郭小梅，趙 倩

惡性多形性腺瘤(malignant pleomorphic adenoma, MPA)是一種罕見的唾液腺惡性腫瘤。WHO(2015)頭頸腫瘤分類中將其分為三種：多形性腺瘤癌變(carcinoma ex pleomorphic adenoma, CAxPA)、癌肉瘤和轉移性多形性腺瘤。CAxPA占唾液腺癌的12%，發(fā)病高峰年齡60～70歲，通常在發(fā)現(xiàn)多形性腺瘤(pleomorphic adenoma, PA)后10～20年內發(fā)生[1]。癌肉瘤是同時含有上皮及間葉惡性成分的腫瘤，占唾液腺腫瘤的0.04%～0.12%。其可表現(xiàn)為原發(fā)腫瘤，也可繼發(fā)于多形性腺瘤[2]。轉移性多形性腺瘤的組織學形態(tài)與原發(fā)多形性腺瘤無差異。WHO(2017)頭頸腫瘤新分類將其歸入良性PA，但其惡性的生物學行為需引起臨床及病理醫(yī)師的高度重視[3]。本文回顧性分析11例MPA的臨床病理學特征、免疫表型、診斷及鑒別診斷、治療及預后等，旨在提高臨床和病理醫(yī)師對其的認識水平。

1 材料與方法

1.1 臨床資料回顧性分析2016年8月～2021年3月西安交通大學口腔醫(yī)院診治的11例MPA。收集患者年齡、性別、腫塊部位等臨床資料。電話隨訪患者疾病進展情況，隨訪截至2021年11月22日。

1.2 方法標本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)脫水、包埋，4 μm厚切片，行HE染色。免疫組化染色采用Leica Bond-Max全自動免疫組化機進行EnVision兩步法染色。一抗Calponin、SMA、p63、Ki-67、CK、vimentin、SOX-10、CK7均購自福州邁新公司。每例標本均測量腫瘤最大徑，記錄包膜及切面情況。所有切片由兩名高年資病理醫(yī)師共同閱片診斷，病理分型參照WHO(2017)頭頸腫瘤新分類。記錄癌變區(qū)的組織學類型、面積、是否有玻變、壞死、鈣化。記錄包膜是否完整，有無包膜浸潤。當癌變組織僅存在于包膜內或有微小包膜浸潤(<2 mm)記為非侵襲性癌；當癌變組織侵犯周圍組織記為侵襲性癌。統(tǒng)計癌組織侵犯腺體、神經(jīng)、血管的情況以及淋巴結轉移情況。

2 結果

2.1 臨床特征11例MPA患者發(fā)病年齡27～76歲，平均50歲，中位年齡53歲，男女比為6 ∶5；腫瘤部位：腮腺7例，頰部2例，咽旁1例，腭部1例。10例為原發(fā)性腫瘤，1例為復發(fā)性腫瘤(患者12年前曾行“良性腫瘤”切除術，具體不詳，2年前腫物復發(fā))。9例表現(xiàn)為無痛性漸進性增長的腫物，2例為腫物加速生長伴疼痛，1例出現(xiàn)麻木。病史為1個月～30年不等。

2.2 病理檢查

2.2.1眼觀 腫瘤多為實性結節(jié)，直徑2～6 cm，平均3.5 cm，8例包膜完整，3例與周圍組織界限不清。切面灰白色，質地中等。部分標本呈魚肉狀，松軟易碎，可見壞死、囊變。

2.2.2鏡檢 11例MPA中，1例侵犯神經(jīng)(圖1)，3例浸潤腺體組織。惡性成分的組織學類型包括唾液腺導管癌4例，肌上皮癌3例(圖2)，黏液表皮樣癌2例，多形性腺癌1例，癌肉瘤1例。除癌肉瘤以外，所有病例均能觀察到良性PA成分，該成分與惡性組織直接相接或有分界。11例MPA中，侵襲性癌3例，非侵襲性癌8例。非侵襲癌中，4例可見包膜浸潤，但浸潤深度<2 mm，2例包膜增厚、玻璃樣變性。3例侵襲性癌均可見大面積玻璃樣變性，其中2例壞死，無鈣化；8例非侵襲性癌中，3例玻變(圖3)，2例壞死(圖4)，1例鈣化(圖5)。侵襲性癌的惡性成分均超過50%，非侵襲癌中僅3例(37.5%)惡性成分超過50%。

圖1 癌組織浸潤神經(jīng) 圖2 片狀排列的肌上皮，細胞異型性不明顯，可見病理性核分裂象 圖3 惡性多形性腺瘤中可見玻變區(qū) 圖4 惡性多形性腺瘤中可見壞死 圖5 惡性多形性腺瘤中可見鈣化 圖6 導管癌周圍殘存肌上皮p63呈陽性，EnVision兩步法 圖7 導管癌周圍殘存肌上皮SMA呈陽性，EnVision兩步法 圖8 肌上皮癌細胞p63呈陽性，EnVision兩步法 圖9 癌肉瘤中，癌成分CK呈陽性，肉瘤成分CK呈陰性，EnVision兩步法

2.3 免疫表型Calponin、SMA、p63標記腫瘤性肌上皮。鏡下見唾液腺導管癌周圍的肌上皮發(fā)生不同程度的缺失(圖6、7)，而肌上皮癌中肌上皮細胞Calponin、SMA(-)，p63(+)(圖8)。6例MPA的Ki-67增殖指數(shù)為10%～90%。癌肉瘤中，癌細胞CK、CK7、SOX-10(+)；肉瘤細胞vimentin(+)，CK(-)(圖9)；兩種成分Calponin、SMA均(-)。

2.4 治療及預后11例MPA均行手術治療，2例侵襲性癌行單側頸部淋巴結清掃，淋巴結可見癌轉移，分別為(40/45)和(3/34)；1例非侵襲性癌行同側腮腺區(qū)淋巴結清掃，淋巴結未見癌轉移(0/3)。10例獲得隨訪，隨訪時間5～60個月。2例復發(fā)病例均為侵襲性癌，其中1例術后1個月復發(fā)，術后7個月死亡，另1例術后9個月復發(fā)。余8例患者無復發(fā)。

3 討論

3.1 MPA的診斷標準MPA的診斷需結合PA病史或鏡下觀察到良性PA成分。有時，良性PA成分稀少，僅在玻變區(qū)或鈣化區(qū)殘存少量導管樣結構[4]。本組10例均有明顯良性PA成分及癌變組織，可明確診斷為MPA。1例癌肉瘤鏡下缺乏良性PA成分。主訴為腭部腫物無痛性漸進性增長30年，近20天加速生長伴麻木不適。該例病程較長，符合PA病史，因此診斷為MPA。此外，免疫組化染色有助于識別良性PA成分及癌變組織。Cyclin D1、CDK4在MPA中的陽性率明顯高于PA和癌旁正常腺體[5-6]。肌上皮標志物p63和Maspin在良性PA中的表達水平較高，在MPA中的表達水平較低[7]。

3.2 MPA的發(fā)生機制研究表明，肌上皮在MPA發(fā)生、發(fā)展中具有雙刃劍作用。首先，癌變上皮取代PA導管上皮。肌上皮發(fā)揮抑制作用，分隔惡性上皮與周圍組織，使其保持原位癌狀態(tài)。其次，肌上皮不斷受惡性上皮旁分泌影響，基因和蛋白表達模式發(fā)生改變，為惡變上皮提供“養(yǎng)料”。最后，肌上皮發(fā)生自噬或衰老，惡性上皮突破基膜，發(fā)展為侵襲性癌[8]。由此，MPA的發(fā)生可分為三個階段：導管內癌、包膜內癌和侵襲性癌[9]。Weiler等[9]報道的41例MPA中，導管內癌15例，包膜內癌1例，侵襲性癌25例。這可能提示包膜內癌是一個快速進展階段，極易進展為侵襲性癌。但此機制僅能解釋腺上皮癌變的PA，對肌上皮癌變的PA和癌肉瘤并不適用。

基因研究結果顯示，染色體8q臂雜合性缺失可能導致良性PA的發(fā)生，而染色體12q臂雜合性缺失可能導致PA向腺癌轉化[10]。此外，CDH1基因甲基化[11]、HER-2基因擴增[12]、細胞自噬[13]可能與MPA的發(fā)生、發(fā)展密切相關。

3.3 侵襲深度與預后的關系腫瘤的侵襲深度和預后密切相關。根據(jù)癌細胞浸潤周圍組織的程度可將MPA分為非侵襲性癌、微侵襲性癌和侵襲性癌。非侵襲性癌指癌變區(qū)域完全位于包膜內，而微侵襲性癌和侵襲性癌的界定具有一定爭議。Tortoledo等[14]研究發(fā)現(xiàn)，侵襲深度<8 mm的患者無死亡，而>8 mm的患者全部死亡，因此將8 mm作為兩者的界限。而Olsen等[15]發(fā)現(xiàn)，患者出現(xiàn)預后不良的最小侵襲深度為5 mm。Egal等[1]研究結果表明，4～6 mm的侵襲深度與預后密切相關。Katabi等[16]采用1.5 mm作為區(qū)分微侵襲性癌的標準，發(fā)現(xiàn)侵襲性癌的無瘤生存率顯著低于非侵襲性及微侵襲性癌。目前，WHO(2017)頭頸腫瘤新分類也未明確指出微侵襲性癌的侵襲深度標準。

本組病例僅侵襲性癌患者出現(xiàn)頸部淋巴結轉移、復發(fā)及死亡，非侵襲癌患者預后良好。但是，未能成功測定3例侵襲性癌的侵襲深度，原因如下：(1)取材標本大小有限，且腫瘤前沿呈推進式浸潤腺體，無法確定正常腺體的邊界；(2)復發(fā)病例及發(fā)生于小涎腺的MPA，腫瘤周圍組織僅殘存少量腺體，無法確認侵襲深度。因此，測量原發(fā)于大唾液腺的MPA，應肉眼判斷腫瘤浸潤腺體位置及腺體包膜位置，選擇兩者同時存在的部位大量取材，鏡下測量侵襲深度。

3.4 癌變區(qū)域的腫瘤級別和面積比例與預后的關系MPA中最常見的惡性成分是非特異性腺癌、唾液腺導管癌[17]和肌上皮癌[18]。本組11例MPA，以唾液腺導管癌最多見(40%)。此外，孫蘭芳等[19]報道了1例同時含有非特異性腺癌、肌上皮癌及唾液腺導管癌3種惡性成分的MPA。

胡宇華等[18]發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織學分級與是否發(fā)生頸部淋巴結轉移具有相關性(P<0.01)；而Weiler等[9]研究發(fā)現(xiàn)，患者預后與MPA級別無關，而與其TNM分期相關。Lima-Souza等[4]報道1例分泌癌CAxPA病例，盡管分泌癌是一種唾液腺低級別腫瘤，但該例侵襲深度>6 mm，左側頸部見淋巴結轉移(10/35)，提示預后不良。

MPA中癌面積比例與預后密切相關，多數(shù)侵襲性癌的良性PA成分<50%，而微侵襲性癌主要由良性PA構成[16]。本組3例侵襲性癌惡性成分均超過50%，其中2例出現(xiàn)頸部淋巴結轉移，2例術后復發(fā)，1例死亡；非侵襲性癌8例，惡性成分超過50%者僅3例(37.5%)，無轉移、復發(fā)或死亡病例。與文獻報道結果一致。

綜上所述，MPA多見于中老年男性，好發(fā)于腮腺。組織學通常同時具有良性PA成分和惡性腫瘤成分，免疫組化染色有助于診斷。惡性成分多為唾液腺導管癌和肌上皮癌。侵襲性癌患者預后較差，易發(fā)生頸部淋巴結轉移、復發(fā)和死亡。