李洋，楊海瀾

地中海貧血（thalassemia）又稱(chēng)為珠蛋白生成障礙性貧血，是妊娠合并血液疾病中的一種近年來(lái)患病率逐步升高的類(lèi)型，其發(fā)病是由于編碼珠蛋白（globin）的基因突變或缺失，引起珠蛋白生成障礙，進(jìn)而影響血紅蛋白（hemoglobin）的生成與比例，從而失去正常平衡的一種單基因組遺傳的溶血性疾病[1]。地中海貧血在人類(lèi)單基因病中較為常見(jiàn)，有研究顯示，全球地中海貧血發(fā)病率較高，約2.5%～25.0%，有缺陷的珠蛋白基因攜帶率為1.7%[2]。在國(guó)外，該病在地中海、亞洲、非洲和南太平洋地區(qū)常見(jiàn)[3]，在國(guó)內(nèi)多見(jiàn)于西南、華南地區(qū)[4]。但隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展與交通的便利，各地區(qū)流動(dòng)人口融入所在地的程度也在不斷加深。山東的一項(xiàng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在16 098 份新生兒臍帶血樣本中，檢出了105 份表達(dá)異常血紅蛋白的基因樣本，篩查陽(yáng)性率為0.65%[5]。由此可見(jiàn)，地中海貧血的發(fā)病率在中國(guó)北方地區(qū)逐步升高。根據(jù)受抑制的多肽鏈不同，地中海貧血可分為α-、β-、δ-、δβ-、γβ-地中海貧血5 種類(lèi)型，其中臨床上最常見(jiàn)的是α-、β-地中海貧血。

1 發(fā)病機(jī)制

1.1 妊娠合并α-地中海貧血α-地中海貧血是由于控制α 珠蛋白鏈合成的基因改變引起，α 珠蛋白鏈由每條16 號(hào)染色體上的α1、α2 基因編碼，共4個(gè)α 珠蛋白基因，正常基因型以“αα/αα”表述，單個(gè)基因或多個(gè)基因的缺失可導(dǎo)致α 珠蛋白鏈的生成障礙，缺失的基因以“-”表示。根據(jù)16 號(hào)染色體上α1、α2 基因缺失的數(shù)量，臨床上將α-地中海貧血分為靜止型（又稱(chēng)攜帶者，其基因型為-α/αα）、輕型（又稱(chēng)標(biāo)準(zhǔn)型，其基因型為--/αα 或α-/α-）、中間型（HbH病，其基因型為--/-α）及重型（Hb Bart′s，即胎兒水腫綜合征，基因型為--/--）。HbH 病的生物分子基礎(chǔ)是由于α 鏈的缺失生成了相對(duì)過(guò)多的β-珠蛋白，即一種不穩(wěn)定的四聚體鏈條（β4），其氧親和力高，易被氧化，故由其形成的紅細(xì)胞運(yùn)輸氧的能力差。當(dāng)這種四聚體被氧化后，會(huì)解離成單鏈形態(tài)，游離的β 鏈堆積聚攏在一起形成一種包涵體，紅細(xì)胞的細(xì)胞膜可被此包涵體黏附，使紅細(xì)胞膜受損，彈性降低，脆性增大，進(jìn)入脾血竇時(shí)因變形能力差更易被破壞清除，從而引起中至重度的溶血性貧血。由于孕婦在妊娠期血容量增大，地中海貧血患者在妊娠中晚期更易發(fā)生嚴(yán)重貧血。Hb Bart′s 是α-地中海貧血最嚴(yán)重的一種類(lèi)型。由于α 鏈缺失，患病者在胎兒期即無(wú)法生成正常的血紅蛋白，過(guò)剩的γ 鏈形成四聚體Bart′s血紅蛋白（γ4），其不穩(wěn)定且攜氧能力極差，導(dǎo)致胎兒在宮內(nèi)發(fā)生重度貧血、腦組織嚴(yán)重缺氧，同時(shí)影響骨髓外造血功能，引起胎兒肝脾腫大、心力衰竭、水腫和胎盤(pán)病變，常于妊娠30～40 周胎死宮內(nèi)。

1.2 妊娠合并β-地中海貧血11 號(hào)染色體上有2個(gè)負(fù)責(zé)合成β 珠蛋白鏈的基因，若其缺失或突變，正常的β 珠蛋白鏈的合成數(shù)量缺失（0）或減少（-），使相對(duì)過(guò)剩的α 珠蛋白肽鏈形成包涵體堆積在紅細(xì)胞膜上，減弱了紅細(xì)胞的變形能力，更容易被破壞而導(dǎo)致溶血性貧血。根據(jù)臨床癥狀的輕重程度，β-地中海貧血分為重型（β-thalassemia major）、中間型（βthalassemia intermedia）和輕型（β -thalassemia minor），其基因型及臨床表現(xiàn)見(jiàn)表1。血紅蛋白電泳是一項(xiàng)重要的實(shí)驗(yàn)室檢查，成人血液中血紅蛋白的組成主要有血紅蛋白A（hemoglobin A，HbA）（α2β2）、血紅蛋白A2（hemoglobin A2，HbA2）（α2δ2）及胎兒血紅蛋白（fetal hemoglobin，HbF）（α2γ2），不同類(lèi)型地中海貧血中各類(lèi)血紅蛋白的含量不同，由于β-地中海貧血患者的β 鏈合成障礙，其HbA2 和HbF 水平顯著上升，但血紅蛋白電泳對(duì)α-地中海貧血的診斷特異度欠佳[6]。

表1 妊娠合并β-地中海貧血的分型及表現(xiàn)

值得注意的是，若α-地中海貧血和β-地中海貧血同時(shí)發(fā)生，由于2 種基因都缺失，2 種珠蛋白鏈的生成同時(shí)減少，反而平衡了α 珠蛋白鏈與β 珠蛋白鏈之間的不均勻狀態(tài)，臨床癥狀比一種基因型缺失者輕[7]。

2 常見(jiàn)并發(fā)癥及產(chǎn)前管理

2.1 心臟并發(fā)癥地中海貧血患者因溶血導(dǎo)致紅細(xì)胞分解，紅細(xì)胞前體物質(zhì)大量增加，導(dǎo)致各組織器官中的鐵超載。鐵沉積在心肌細(xì)胞中引起細(xì)胞損傷，產(chǎn)生局部自由基，使線粒體呼吸鏈的功能受損，從而導(dǎo)致心肌收縮力下降，發(fā)生收縮性心力衰竭，造成患者的心臟儲(chǔ)備減少[8]。同時(shí)，受損的心臟必須通過(guò)硬化毛細(xì)血管床維持高輸出量，使左心室更容易失代償，導(dǎo)致左心室功能不全[9]。部分患者可能因肺動(dòng)脈高壓而出現(xiàn)右心室心肌勞損，故心臟并發(fā)癥是地中海貧血患者的主要危險(xiǎn)因素之一，在整個(gè)妊娠期應(yīng)對(duì)妊娠合并地中海貧血的孕婦進(jìn)行密切的心功能監(jiān)測(cè)。

對(duì)于地中海貧血的女性，在妊娠前均應(yīng)全面評(píng)估其心臟功能。包括心電圖、超聲心動(dòng)圖、24 h 動(dòng)態(tài)心電圖以及心臟核磁共振。心臟核磁共振可以準(zhǔn)確地評(píng)估心臟功能，明確是否存在心臟鐵超載，T2*水平期望值≥20 ms，當(dāng)其＜10 ms 應(yīng)引起注意，表示有較高的風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生心力衰竭，應(yīng)先治療原發(fā)病再選擇適宜的時(shí)機(jī)妊娠[10]。

2.2 血栓事件血栓栓塞性疾病是妊娠期高危并發(fā)癥之一。統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，妊娠使血栓的患病風(fēng)險(xiǎn)增加3～4 倍[11]。為預(yù)防產(chǎn)后出血，血漿纖維蛋白及凝血因子生理性地增加，同時(shí)纖溶酶活性降低。此外，妊娠期間靜脈血流淤滯，皆使妊娠期血液處于高凝狀態(tài)。而合并地中海貧血的孕婦形成動(dòng)靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)更高。有研究提出，地中海貧血患者血液的高凝狀態(tài)可能與暴露在受損紅細(xì)胞表面的陰離子磷脂的促凝作用有關(guān)[12]。正常紅細(xì)胞中，磷脂分子均勻?qū)ΨQ(chēng)地分布于細(xì)胞脂質(zhì)雙分子層，磷脂酰絲氨酸（phosphatidylserine，PS）位于細(xì)胞質(zhì)中。地中海貧血患者紅細(xì)胞胞質(zhì)中的珠蛋白鏈不穩(wěn)定，使PS 外翻。PS 紅細(xì)胞可與血小板、內(nèi)皮細(xì)胞相互作用促進(jìn)凝血酶的合成。同時(shí)，慢性貧血會(huì)造成組織氧合能力差、體內(nèi)促紅細(xì)胞生成素（erythropoietin，EPO）升高，所生成的無(wú)效紅細(xì)胞也會(huì)使患者血液保持在高凝狀態(tài)，增加血栓事件的發(fā)生率。

故地中海貧血患者應(yīng)在妊娠期嚴(yán)密監(jiān)測(cè)凝血功能，當(dāng)血小板計(jì)數(shù)≥600×109/L 時(shí)，可給予口服低劑量阿司匹林的同時(shí)皮下注射低分子量肝素預(yù)防血栓形成。最近一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，預(yù)防劑量的阿司匹林也可顯著降低子癇前期、早產(chǎn)、胎兒生長(zhǎng)受限（fetal growth restriction，F(xiàn)GR）的發(fā)生率，但不會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)[13]。

2.3 傳染病風(fēng)險(xiǎn)地中海貧血患者體內(nèi)存在鐵超載，鐵負(fù)荷的巨噬細(xì)胞殺死病原體的能力減弱，影響患者的免疫系統(tǒng)。此外，有研究發(fā)現(xiàn)地中海貧血患者血液中的異常還包括單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)和白細(xì)胞的吞噬功能降低、T 淋巴細(xì)胞亞群的改變（CD8 細(xì)胞數(shù)量的增加和CD4 細(xì)胞數(shù)量的減少）、免疫球蛋白減少和補(bǔ)體減少等[14]。輸血也是輸血依賴(lài)型地中海貧血（transfusion-dependent thalassemia，TDT）患者感染的高危因素。合并地中海貧血的孕婦在妊娠前應(yīng)完善相關(guān)傳染病指標(biāo)篩查，包括人類(lèi)免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）、乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）、丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）、風(fēng)疹、弓形蟲(chóng)病、巨細(xì)胞病毒、人類(lèi)細(xì)小病毒B19 和梅毒螺旋體。HCV-RNA 陽(yáng)性婦女應(yīng)在妊娠前使用直接抗病毒藥物（direct-acting antiviral agents，DAAs）進(jìn)行抗病毒治療，以降低HCV 向后代傳播的風(fēng)險(xiǎn)。

2.4 肝臟受累地中海貧血患者常發(fā)生肝功能異常。肝臟是鐵沉積的重要場(chǎng)所，沉積在肝臟中的鐵與活性氧結(jié)合導(dǎo)致羥基自由基增多，羥基自由基引起磷脂過(guò)氧化、氨基酸側(cè)鏈氧化分解、DNA 鏈?zhǔn)軗p和蛋白質(zhì)破壞等一系列反應(yīng)，造成細(xì)胞損傷[15]。且過(guò)量的鐵還可誘導(dǎo)肝臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞和非實(shí)質(zhì)細(xì)胞中的促纖維化信號(hào)，加速了肝纖維化的病理進(jìn)展[16]。

磁共振成像的R2*值可準(zhǔn)確反映地中海貧血患者的肝鐵濃度[17]。妊娠前肝鐵濃度應(yīng)＜7 mg/L，若鐵濃度過(guò)高，應(yīng)給予去鐵治療。同時(shí)，妊娠前應(yīng)完善肝臟生化及超聲檢查，觀察患者有無(wú)膽囊結(jié)石。若有膽囊結(jié)石，妊娠前考慮行膽囊切除術(shù)，以減輕患者妊娠期肝臟的負(fù)擔(dān)。

2.5 內(nèi)分泌系統(tǒng)胰腺、腦垂體、甲狀腺和甲狀旁腺鐵積累過(guò)多會(huì)導(dǎo)致內(nèi)分泌紊亂，包括糖尿病、甲狀腺功能減退癥和甲狀旁腺功能減退癥。

地中海貧血患者糖代謝異常發(fā)生率較高[18]。母體妊娠期糖代謝的主要變化是葡萄糖需求增加、胰島素抵抗和胰島素分泌減少。由于妊娠期糖代謝的變化復(fù)雜，未患糖尿病的孕婦可能在妊娠期間發(fā)生妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM），原有糖尿病的患者血糖在妊娠期進(jìn)一步升高。當(dāng)合并地中海貧血時(shí)，由于胰腺鐵超載導(dǎo)致胰腺細(xì)胞受損，更易引起糖代謝異常。由于地中海貧血患者的血紅蛋白出現(xiàn)變異，糖化血紅蛋白的合成與血紅蛋白的α、β 鏈相關(guān)，故糖化血紅蛋白不能真實(shí)反映患者的血糖變化，而血清果糖胺半衰期長(zhǎng)，且不受血紅蛋白變異的影響，因此，地中海貧血患者應(yīng)預(yù)防性監(jiān)測(cè)血清果糖胺的濃度[19]，并在孕前3 個(gè)月將血清果糖胺濃度保持在300 nmol/L 以下，并每月評(píng)估血清果糖胺水平[20]。

鐵超載引起甲狀旁腺功能減退可能造成孕婦骨質(zhì)疏松，其機(jī)制是甲狀旁腺功能減退使鈣離子代謝紊亂、鐵螯合劑去鐵治療的同時(shí)也會(huì)結(jié)合體內(nèi)的游離鈣，故妊娠期應(yīng)積極補(bǔ)充鈣劑及維生素D。

妊娠前應(yīng)評(píng)估甲狀腺功能，對(duì)于甲狀腺功能減退癥患者，在妊娠期間應(yīng)給予口服藥物補(bǔ)充治療并定期監(jiān)測(cè)甲狀腺功能，并及時(shí)調(diào)整用藥劑量。

3 遺傳咨詢(xún)與產(chǎn)前診斷

目前，世界范圍內(nèi)預(yù)防地中海貧血的主要方法是在妊娠前通過(guò)對(duì)地中海貧血基因的表型檢測(cè)、遺傳咨詢(xún)和產(chǎn)前診斷技術(shù)避免新生兒患有中重型地中海貧血。既往使用過(guò)的地中海貧血基因篩查技術(shù)有跨越斷裂點(diǎn)多聚酶鏈反應(yīng)法（Gap-PCP）、反向點(diǎn)雜交法（PCP-RDB）等，由于其漏檢率高、成本高、耗時(shí)長(zhǎng)，難以滿(mǎn)足當(dāng)前社會(huì)對(duì)地中海貧血基因檢測(cè)的需求而被逐漸取代[21]。目前應(yīng)用較為廣泛的是使用二代測(cè)序（next generation sequencing，NGS）技術(shù)對(duì)高危地中海貧血夫婦的胚胎進(jìn)行植入前遺傳學(xué)診斷，根據(jù)診斷結(jié)果將已生長(zhǎng)發(fā)育完善的整倍體胚胎挑選出來(lái)，并將其于凍融胚胎發(fā)育期移植。孕18～24 周時(shí)通過(guò)羊膜腔穿刺并進(jìn)行染色體核型檢測(cè)、α 珠蛋白基因及β 珠蛋白基因的產(chǎn)前診斷[22]。2019 年，一對(duì)均為β-地中海貧血的夫妻通過(guò)NGS 技術(shù)行植入前診斷，移植一枚健康胚胎，最終在宮內(nèi)妊娠39 周時(shí)分娩了一健康新生兒[23]。

此外，利用母體血漿游離DNA 的無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前檢測(cè)（noninvasive prenatal testing，NIPT）可用于篩查常見(jiàn)的非整倍體染色體疾病，針對(duì)單基因疾病的NIPT 研究也取得了極大的進(jìn)展。地中海貧血作為一種單基因病，通過(guò)檢查母體血漿中是否出現(xiàn)父系致病突變基因，來(lái)判斷胎兒是否有較高的地中海貧血風(fēng)險(xiǎn)有相當(dāng)?shù)目尚行訹24]。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，NIPT 技術(shù)對(duì)母體基因型遺傳的敏感度為87.5%，對(duì)地中海貧血的產(chǎn)前診斷具有應(yīng)用價(jià)值[25]。

4 圍生期管理

妊娠合并地中海貧血患者在妊娠期管理的重點(diǎn)在于預(yù)防血栓形成、密切監(jiān)測(cè)心功能、定期檢測(cè)血液動(dòng)力學(xué)變化，從而降低心力衰竭的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[26]。妊娠期定期檢測(cè)血常規(guī)，當(dāng)Hb＜60 g/L 時(shí)，需少量多次輸血治療[27]。母親慢性貧血導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)缺氧、胎盤(pán)血栓形成及營(yíng)養(yǎng)元素消耗可能出現(xiàn)FGR。故合并地中海貧血的孕婦在孕24 周后，應(yīng)每月進(jìn)行胎兒生物學(xué)測(cè)量，觀察胎兒生長(zhǎng)情況。還有研究發(fā)現(xiàn)，合并地中海貧血孕婦的胎兒發(fā)生神經(jīng)管缺陷的概率較高，建議給予地中海貧血的孕婦高于通常劑量的葉酸（5 mg/d）預(yù)防新生兒神經(jīng)管畸形[28]。

考慮到地中海貧血患者在妊娠期會(huì)發(fā)生特有并發(fā)癥，對(duì)此類(lèi)孕婦的妊娠期管理需要由產(chǎn)科、血液科、輔助生殖科和心血管內(nèi)科專(zhuān)家組成的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)參與，以期獲得更好的妊娠結(jié)局。2014 年英國(guó)皇家婦產(chǎn)科協(xié)會(huì)指南提出，根據(jù)地中海貧血患者的產(chǎn)檢情況，選擇恰當(dāng)?shù)慕K止妊娠時(shí)機(jī)。沒(méi)有合并癥的輕型地中海貧血孕婦可期待治療至自然臨產(chǎn)，當(dāng)孕周≥41周時(shí)考慮催產(chǎn)或引產(chǎn)；有合并癥的輕型地中海貧血孕婦依據(jù)合并癥的危險(xiǎn)程度來(lái)判斷分娩時(shí)機(jī)。而中間型和重型地中海貧血患者因經(jīng)常伴有中至重度的貧血，應(yīng)結(jié)合貧血程度以及其他產(chǎn)科高危因素綜合決定終止妊娠的時(shí)機(jī)[29]。

產(chǎn)程開(kāi)始后，應(yīng)盡早配血，必要時(shí)給予輸血治療。由于地中海貧血患者有肝脾增大，產(chǎn)程中應(yīng)避免增加腹壓導(dǎo)致肝脾破裂。盡量縮短第三產(chǎn)程，預(yù)防性使用催產(chǎn)素，以減少產(chǎn)后出血的發(fā)生。在妊娠和地中海貧血的雙重影響下，產(chǎn)后形成靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)仍然很高，有研究建議在分娩后6 周內(nèi)繼續(xù)使用低分子肝素預(yù)防血栓治療[26]。

5 結(jié)語(yǔ)

地中海貧血是一類(lèi)單基因組遺傳性疾病，可引起不良妊娠結(jié)局和特發(fā)并發(fā)癥，特別是中間型、重型地中海貧血患者。妊娠前通過(guò)遺傳咨詢(xún)、產(chǎn)前篩查，妊娠期通過(guò)產(chǎn)科和風(fēng)濕科的合作管理及有效治療措施，可改善患者的妊娠結(jié)局，達(dá)到理想的圍生結(jié)局。