許阡，柳鑫，王金娟，徐飛

高分化乳頭狀間皮瘤（well-differentiated papillary mesothelioma，WDPM）是間皮瘤的一種罕見亞型，好發(fā)于育齡女性[1]，其最常發(fā)生于腹膜，少數(shù)可發(fā)生于胸膜、心包膜或陰道[2]。WDPM 生物學(xué)行為不明確，是一種具有低度惡性潛能的腫瘤[3-4]。WDPM發(fā)病原因未明，其病因可能與子宮內(nèi)膜異位癥有關(guān)，既往有國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道了與子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)的WDPM[5-7]。WDPM 診斷易與惡性腹膜間皮瘤（malignant peritoneal mesothelioma，MPM）相混淆[8]。鑒于其發(fā)病率低，婦科醫(yī)生普遍對其認(rèn)識不足，且WDPM 病灶結(jié)節(jié)可與腹膜子宮內(nèi)膜異位病灶伴行，可能被忽視，易造成漏診、誤診[9]?，F(xiàn)報(bào)告1 例于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院（我院）行子宮肌瘤手術(shù)的患者，術(shù)中探查見盆腔臟層腹膜表面乳白色粟粒樣病灶，術(shù)后病理診斷不除外MPM，最終通過免疫組織化學(xué)及分子檢測，確診為WDPM。

1 病例報(bào)告

患者 女，48 歲，因體檢發(fā)現(xiàn)子宮肌瘤5 年，9 個月前自覺下腹部腫物，質(zhì)硬，于2021 年7 月30 日就診于我院。行腫瘤標(biāo)志物檢查示：CA125 為160.40 U/mL（正常值0～35 U/mL）。行婦科超聲檢查提示多發(fā)子宮肌瘤和子宮腺肌病，最大病灶直徑7.9 cm，予促性腺激素釋放激素激動劑（gonadotropinreleasing hormone-agonist，GnRH-a，醋酸亮丙瑞林）預(yù)處理注射6 針后收入院?；颊呒肮餐幼≌呔裾J(rèn)石棉接觸史，無腫瘤家族史，無盆腹腔手術(shù)、外傷史，無吸煙飲酒史。入院后完善相關(guān)術(shù)前化驗(yàn)檢查，復(fù)查婦科超聲檢查示：子宮肌層回聲不均，點(diǎn)線狀回聲增多，前壁、右側(cè)壁低回聲結(jié)節(jié)，大小分別為5.3 cm×4.7 cm×4.2 cm 和3.4 cm×3.2 cm×3.1 cm。于2021年8 月4 日行腹腔鏡探查術(shù)，術(shù)中見：子宮右前壁肌壁間2枚肌瘤，直徑分別為6 cm、5 cm，子宮后壁局灶腺肌病灶，直徑2 cm，盆腔臟層腹膜及子宮后壁漿膜散在片狀乳白色粟粒樣病灶，直徑0.2～0.5 cm，表面不光滑（見圖1），大網(wǎng)膜、闌尾、腸管表面未見腫物種植，遂行腹腔鏡子宮肌瘤剔除術(shù)+子宮腺肌病灶消融+盆腔子宮內(nèi)膜異位病灶消融+腹膜病灶活檢，盆腔子宮內(nèi)膜異位病灶消融過程中，可見巧克力色囊液流出?；颊呤中g(shù)順利，術(shù)后體溫、血象正常，術(shù)后3 d 平穩(wěn)出院。術(shù)后組織學(xué)病理檢查示：子宮肌瘤，（腹膜粟粒樣病灶）乳頭狀腫瘤樣組織，其內(nèi)細(xì)胞呈巢片狀，腺管樣及條索狀排列，部分區(qū)域細(xì)胞輕度異型，可見核仁，偶見核分裂象（見圖2）。免疫組織化學(xué)檢查示：鈣視網(wǎng)膜蛋白（Calretinin，+），細(xì)胞角蛋白7（CK7，+），CK（+），平足蛋白（Dodoplanin，D2-40，弱+），Ki-67（約10%+），雌激素受體（ER，-），孕激素受體（PR，-），波形蛋白（Vimentin，+），PAX-8（+），PHH3（-），CK5/6（部分+），Wilms 腫瘤基因1（WT-1，+），p53（野生型），p16（斑駁+），EMA（+），結(jié)蛋白（Desmin，少數(shù)+），細(xì)胞周期蛋白D1（Cyclin D1，部分+），IMP3（-），CD34（-），考慮為交界性或低度惡性間皮源性腫瘤，不除外低級別上皮樣惡性間皮瘤（見圖3）。北京腫瘤醫(yī)院會診病理檢查示：腹膜低度惡性上皮樣間皮瘤。于北京大學(xué)第三醫(yī)院行病理會診，免疫組織化學(xué)檢查示：BAP1（+），HBME-1（+），L1CAM（-），CK5/6（+），D2-40（+），Ki-67（8%+），Vimentin（+）；分子病理結(jié)果示：FISH-CDKN2A（-），測序CDC42（exon4 檢出錯義突變），測序TRAF7（未檢出突變），結(jié)合免疫組織化學(xué)及分子檢測，符合WDPM，除外惡性腹膜間皮瘤?；颊咝g(shù)后密切隨訪，擬完善化驗(yàn)后收入院行腹腔鏡下WDPM 病灶切除術(shù)。

圖1 腹腔鏡探查術(shù)中所見

圖2 術(shù)后病理圖（HE×10）

圖3 高分化乳頭狀間皮瘤免疫組織化學(xué)圖（EnVision 法×20）

2 討論

2.1 WDPM 的發(fā)病機(jī)制WDPM 是間皮瘤的一種罕見亞型，最常見于育齡女性，但也可見于絕經(jīng)后女性和男性[10-11]。其病因尚不明確，偶有病例與石棉有關(guān)，可明顯區(qū)別于石棉相關(guān)性MPM[3，12-13]，既往腹部手術(shù)史、外傷、飲酒、吸煙史和家族史被認(rèn)為是可能的相關(guān)因素[3]。WDPM 的病因可能與子宮內(nèi)膜異位癥有關(guān)[5]。子宮內(nèi)膜異位癥是一種與慢性炎癥相關(guān)的疾病，尤其是腹膜型子宮內(nèi)膜異位癥。腹膜型子宮內(nèi)膜異位癥病灶周圍被大量炎性細(xì)胞浸潤，白細(xì)胞介素1β（interleukin-1β，IL-1β）等炎癥因子的濃度遠(yuǎn)高于健康女性[14-15]。因此推測子宮內(nèi)膜異位癥可通過IL-1β 介導(dǎo)引起腹膜大量間皮細(xì)胞增生和反應(yīng)性增殖[16-18]，這可能是WDPM 同時合并子宮內(nèi)膜異位癥的原因。Mangal 等[6]報(bào)道了首例與子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)的WDPM，該患者因子宮內(nèi)膜異位癥復(fù)發(fā)，于腹腔鏡手術(shù)中意外發(fā)現(xiàn)腹膜上0.3～2 cm 大小不等的纖維肌性結(jié)節(jié)，術(shù)后經(jīng)病理證實(shí)為WDPM。本例患者術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)乳白色粟粒狀病灶分布于盆腔臟層腹膜和子宮后壁漿膜處，其旁可見盆腔腹膜型子宮內(nèi)膜異位病灶，考慮子宮內(nèi)膜異位癥可能通過炎癥介導(dǎo)大量間皮細(xì)胞的增生而導(dǎo)致了WDPM。

2.2 WDPM 的臨床癥狀與輔助檢查WDPM 患者多無癥狀，大多是在盆腹腔手術(shù)中偶然發(fā)現(xiàn)[5，11]。本例患者進(jìn)行婦科子宮肌瘤手術(shù)中意外發(fā)現(xiàn)，與文獻(xiàn)報(bào)道相符。WDPM 因缺乏特異性的影像學(xué)特征，在文獻(xiàn)中描述較少。CT 可能提示腹膜增厚、多發(fā)腹膜結(jié)節(jié)和網(wǎng)膜浸潤[3]，尤其在檢測較小的WDPM 結(jié)節(jié)和腹膜或腸系膜增厚方面，盆腹腔CT 明顯優(yōu)于超聲檢查[13]。CA125 檢查通常在腹膜間皮瘤中升高，與大量腹膜受累有關(guān)[19]。研究表明，異常增生的間皮細(xì)胞及子宮內(nèi)膜異位病灶均可分泌CA125[20]。本例患者CA125 升高至160.40 U/mL，可能是WDPM 與子宮內(nèi)膜異位癥共同所致，與文獻(xiàn)描述相符。

2.3 WDPM 的診斷及鑒別診斷WDPM 的診斷主要依靠術(shù)中探查、組織病理學(xué)、免疫組織化學(xué)及分子檢測。術(shù)中探查病灶通常表現(xiàn)為腹膜或內(nèi)臟漿膜表面的多發(fā)粟粒性結(jié)節(jié)或孤立性結(jié)節(jié)，灰色或白色，質(zhì)硬，大小從0.1～12 cm 不等，且多發(fā)病灶比孤立病灶更常見[1，12-13，21]。在合并彌漫性腹膜型子宮內(nèi)膜異位癥的患者中，這些病灶可能被忽視或漏診[9]。本例患者術(shù)中可見盆腔腹膜及子宮后壁漿膜散在片狀乳白色粟粒樣病灶，直徑0.2～0.5 cm，表面不光滑，其旁可見盆腔腹膜型子宮內(nèi)膜異位病灶。因此，WDPM 需要引起婦科醫(yī)生的重視，尤其是合并子宮內(nèi)膜異位癥的患者，應(yīng)對所有的病灶進(jìn)行充分檢查及取材，以免造成漏診或誤診。

WDPM 的病理學(xué)特征在鏡下可表現(xiàn)為由間皮細(xì)胞組成的乳頭狀結(jié)構(gòu)，此結(jié)構(gòu)是由纖維性血管軸心構(gòu)成的，表面被覆單層上皮樣間皮細(xì)胞，無侵襲，邊界清晰。在細(xì)胞數(shù)量較多或乳頭狀結(jié)節(jié)復(fù)雜的區(qū)域中可觀察到多層間皮細(xì)胞和輕度的核異型[8，22]。本例患者病理提示乳頭狀腫瘤樣組織，部分區(qū)細(xì)胞輕度異型。免疫組織化學(xué)對WDPM 的診斷與鑒別診斷十分重要。Calretinin、WT-1、CK5/6、D2-40 陽性是診斷間皮譜系腫瘤的可靠標(biāo)志物[23]。此外，配對盒基因8（paired box gene 8,PAX8）、乳腺癌易感基因相關(guān)蛋白1（BRCA-1 associated protein 1,BAP1）通常為陽性[1，3]。分子檢測對WDPM 的診斷有一定價值。Stevers等[10]研究表明，WDPM 存在CDC42 或TRAF7 體細(xì)胞突變，且兩者不同時存在，另WDPM 缺乏CDKN2A、TP53、ALK、NF2、BAP1 和SETD2 等基因的改變。本例患者免疫組織化學(xué)檢查示間皮譜系標(biāo)志物為陽性，PAX8 及BAP1 均為陽性，分子檢測提示檢出CDC42突變，TRAF7 未檢出突變，CDKN2A 為陰性，均與文獻(xiàn)描述相符，因此最終診斷為WDPM，除外MPM。

WDPM 需與MPM 相鑒別。MPM 鏡檢可有擴(kuò)大的細(xì)胞核、色素沉著、多核和突出的大核仁，可發(fā)現(xiàn)不典型細(xì)胞，邊緣呈扇貝狀、間質(zhì)浸潤及壞死[12]。免疫組織化學(xué)方面，MPM 中Calretinin、WT-1、CK5/6、D2-40 等間皮譜系標(biāo)志物呈陽性[23]。PAX8 陽性對WDPM 具有高度敏感性和特異性，94%的WDPM 患者表現(xiàn)為PAX8 陽性染色，其在MPM 中僅6%～18%的表達(dá)[21，23]。BAP1 表達(dá)的缺失被認(rèn)為對MPM 有高度特異性，而在WDPM 病例中多為陽性表達(dá)[24]。分子檢測對兩者的鑒別有一定的作用。MPM 表達(dá)CDKN2A、TP53、ALK、NF2、BAP1 和SETD2 等基因，而這些基因在WDPM 中常表達(dá)缺失[10]。結(jié)合本例患者，對于可疑間皮瘤的患者，除常規(guī)的石蠟病理切片檢測外，應(yīng)著重對上述標(biāo)志物進(jìn)行免疫組織化學(xué)檢查，并行分子檢測，以免造成誤診。

2.4 WDPM 的治療WDPM 的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案尚未建立，治療尚存在爭議。有學(xué)者認(rèn)為，WDPM 是一種低度惡性的腫瘤，在完全手術(shù)切除后具有很高的生存率，因此可僅行病灶切除，術(shù)后無需輔助治療[22]。若病灶不能完全切除，特別是有癥狀且病灶廣泛的患者，應(yīng)考慮化療，順鉑聯(lián)合培美曲塞是一種有效的化療方案[13]。鑒于該疾病可能復(fù)發(fā)并具有多灶性表現(xiàn)，有學(xué)者建議將腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)和腹腔熱灌注化療作為一種共同治療方法[25]。也有學(xué)者認(rèn)為，除非有明確的腫瘤進(jìn)展跡象，否則不推薦術(shù)后輔助治療[12]。結(jié)合文獻(xiàn)中的治療經(jīng)驗(yàn)，本例患者擬完善化驗(yàn)后入院行WDPM 病灶切除，根據(jù)術(shù)中情況決定是否行術(shù)后輔助化療，若術(shù)中可完全切除所有病灶，可術(shù)后暫不予輔助治療，但需密切隨診觀察。

雖然WDPM 的臨床過程緩慢，預(yù)后相對較好，但存在復(fù)發(fā)和惡變的可能，術(shù)后需長期隨訪[19]。隨訪包括臨床檢查、CA125 檢查和CT 檢查等。如CT 檢查發(fā)現(xiàn)腹膜增厚、多發(fā)腹膜結(jié)節(jié)、網(wǎng)膜浸潤，＞1 cm 的可疑腹膜病灶，均需考慮WDPM 復(fù)發(fā)[3，9]。

綜上，WDPM 是間皮瘤的一種罕見亞型，為低度惡性腫瘤，好發(fā)于育齡女性。發(fā)病機(jī)制目前尚無定論，子宮內(nèi)膜異位癥可能與其發(fā)病有關(guān)，因此婦科醫(yī)生需要提高對該病的認(rèn)識。其缺乏特異的臨床和影像學(xué)征象，診斷需依靠組織病理學(xué)、免疫組織化學(xué)及分子檢測，與惡性腹膜間皮瘤鑒別困難，臨床需要特別引起重視，避免造成誤診。治療目前尚無標(biāo)準(zhǔn)化的方案，完全的病灶切除是首選，若不能完全切除或病灶廣泛的患者，可選擇順鉑聯(lián)合培美曲塞的輔助化療方案。術(shù)后需要長期隨訪，警惕復(fù)發(fā)和惡變的可能。