李筱荻 中國(guó)人民大學(xué)

一、乳腺癌的流行病學(xué)特點(diǎn)

乳腺癌是全球第一大癌癥，也是全球女性患病高發(fā)癌癥之一，占女性惡性腫瘤的25%。根據(jù)國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（International Agency for Research on Cancer）公布的數(shù)據(jù)顯示，2020年乳腺癌已趕超肺癌成為發(fā)病率排名第一的惡性腫瘤（詳見(jiàn)圖一），其中中國(guó)女性乳腺癌發(fā)病率為59.0/10萬(wàn)，居全國(guó)女性惡性腫瘤發(fā)病譜首位。預(yù)計(jì)到2040年全球乳腺癌新發(fā)病例將達(dá)319萬(wàn)例。乳腺癌多半是女性患者，女性有雌激素受體的表達(dá)，所以女性雌激素受體陽(yáng)性（HR+）占乳腺癌近70%；且30%-40%會(huì)發(fā)展成轉(zhuǎn)移性乳腺癌(MBC)。目前研究已明確乳腺癌的相關(guān)危險(xiǎn)因素：1.患有良性乳腺疾?。ɡ缛橄倌夷[和乳腺上皮不典型增生等）和子宮內(nèi)膜異位癥的人群發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)更高；2.無(wú)論絕經(jīng)前后，高內(nèi)源性雌激素水也會(huì)增加乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)；3.初潮年齡較早會(huì)增加乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。15歲及之后初潮的女性患雌激素受體/孕激素受體陽(yáng)性乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)低于13歲之前初潮的女性。另外，未經(jīng)產(chǎn)和初次妊娠較晚的女性患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加；4.有乳腺癌家族史或乳腺癌易感基因（BRCA）也會(huì)增加乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)；5.不良生活方式，如飲酒，吸煙或肥胖人群乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加，適宜的體育鍛煉可降低女性乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)。中國(guó)女性乳腺癌發(fā)病高峰年齡在45-54歲，比歐美國(guó)家提前近10年，40歲適宜作為乳腺癌篩查的起始年齡。乳腺X線篩查對(duì)降低40歲以上女性乳腺癌死亡率的作用已得到國(guó)內(nèi)外多數(shù)學(xué)者認(rèn)可。常規(guī)乳腺癌X線檢查的射線劑量較低，不會(huì)危害女性健康。乳腺癌的診療水平逐年提高，患者的生存期得到了顯著延長(zhǎng)。5年生存率已高達(dá)90%，遠(yuǎn)超其他惡性腫瘤。但轉(zhuǎn)移性或無(wú)法手術(shù)的乳腺癌仍難以治愈，患者生存期仍然有限。

圖1

二、乳腺癌的治療進(jìn)展

乳腺癌作為一種復(fù)雜的異質(zhì)性疾病具有互不相同的組織學(xué)類型和生物學(xué)臨床特征。隨著乳腺癌分子分型的治療發(fā)展，乳腺癌治療從局部的唯手術(shù)論向以手術(shù)治療為主輔以放療、化療、內(nèi)分泌、靶向和免疫治療等多種治療手術(shù)結(jié)合的全身綜合治療的理念轉(zhuǎn)變。從臨床可分為4種類型：Luminal A型、Luminal B型、HER-2過(guò)表達(dá)、三陰性乳腺癌（TNBC）；從病理可分為4種類型：1.激素受體陽(yáng)性乳腺癌，約占所有乳腺癌的70%（包含Luminal A型、Luminal B型、HER-2過(guò)表達(dá)），除手術(shù)及非手術(shù)放化療等傳統(tǒng)治療外，內(nèi)分泌治療是主要且有效的輔助治療方式；2.HER-2陽(yáng)性乳腺癌，因腫瘤細(xì)胞膜表面會(huì)有HER-2的蛋白表達(dá)，所以此類患者與激素受體陽(yáng)性類患者不同，主要治療手段如抗HER-2的靶向藥物；3.三陰性乳腺癌（TNBC）,即免疫組化里激素受體HR、孕激素受體PR、人表皮因子生長(zhǎng)受體HER-2均為陰性，占所有乳腺癌的15-20%。因其缺乏內(nèi)分泌及抗HER-2的靶向治療受體，較其他分型的乳腺癌侵襲性強(qiáng)、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移早，多以手術(shù)治療為主，輔以化療、放療綜合治療，新輔助化療是早期三陰性乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療。近年來(lái)，隨著對(duì)三陰性乳腺癌（TNBC）生物學(xué)的新認(rèn)識(shí)，一些新型藥物的開(kāi)發(fā)和獲批，包括PARP抑制劑，抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）和免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs)正在試圖改變TNBC治療現(xiàn)狀；4.三陽(yáng)性乳腺癌，即免疫組化里激素受體HR、孕激素受體PR、人表皮因子生長(zhǎng)受體HER-2均為陽(yáng)性。此類患者因沒(méi)有激素受體表達(dá)，所以沒(méi)有抗激素的受體藥物可以使用，治療手段主要以內(nèi)分泌治療為主，與抗HER-2治療聯(lián)合進(jìn)行。

（一）化療

化療是通過(guò)利用抗癌藥物抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、分裂，進(jìn)而達(dá)到破壞癌細(xì)胞、控制病情惡化的治療方法，是乳腺癌治療的重要組成部分，可改善患者生存和預(yù)后，多項(xiàng)研究證實(shí)化療可延長(zhǎng)生存。但化療在殺死癌細(xì)胞的同時(shí)會(huì)損害患者機(jī)體的正常組織細(xì)胞，引起一系列不良反應(yīng)，如惡心嘔吐、脫發(fā)、劇痛、體質(zhì)量變化較大和骨髓抑制。腫瘤學(xué)家也越發(fā)重視患者的生活質(zhì)量，意識(shí)到大部分接受化療的患者容易發(fā)生耐藥且不良反應(yīng)較重，致力于探索新作用機(jī)制的化療藥物，以期在有效延長(zhǎng)總生存期（OS）的同時(shí)減少藥物毒性，提高患者生活質(zhì)量。20世紀(jì)后期，以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的化療是乳腺癌治療的基礎(chǔ)，在蒽環(huán)類基礎(chǔ)上增加紫杉類藥物可顯著獲益。紫杉醇、蒽環(huán)類藥物化療雖獲得廣泛應(yīng)用,但腫瘤細(xì)胞易產(chǎn)生耐藥性,藥物積累后對(duì)患者心臟產(chǎn)生毒性,因此應(yīng)用效果有限。乳腺癌輔助和新輔助化療不斷取得新進(jìn)展，后紫衫時(shí)代，分子靶向化療藥物的產(chǎn)生豐富了化療的臨床選擇。新輔助化療可降低臨床分期，提高手術(shù)切除率，降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，改善患者生活質(zhì)量，提高生存率。常見(jiàn)新輔助化療方案有TEC化療、FAC化療等。新輔助化療效果受多方面因素的影響，建議根據(jù)患者腫瘤直徑、分子分型及其他生物學(xué)指標(biāo)作綜合判斷。針對(duì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌主要以聯(lián)合化療延長(zhǎng)生存時(shí)間。以根治性手術(shù)為主的綜合治療方案，包括術(shù)后輔助化療，若免疫組化顯示激素受體(HR)陽(yáng)性，可采用內(nèi)分泌治療藥物。

（二）內(nèi)分泌治療

內(nèi)分泌治療是乳腺癌的重要治療策略之一，具有不良反應(yīng)少，給藥方式簡(jiǎn)單和延長(zhǎng)患者生存期等優(yōu)點(diǎn)，主要適用于激素受體(HR)陽(yáng)性的乳腺癌患者，包括早期輔助內(nèi)分泌治療和晚期解救內(nèi)分泌治療。輔助內(nèi)分泌治療是早期乳腺癌治療的重要組成部分，強(qiáng)化輔助內(nèi)分泌治療則可進(jìn)一步降低乳腺癌患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，延長(zhǎng)患者的無(wú)病生存（DFS）和總生存期（OS）。隨著內(nèi)分泌藥物不斷創(chuàng)新發(fā)展，目前臨床用于解決乳腺癌內(nèi)分泌治療的可行方案主要分為：絕經(jīng)前使用雌激素受體抑制劑(他莫昔芬),絕經(jīng)后使用芳香化酶抑制劑（AI）(包括以阿那曲唑、來(lái)曲唑?yàn)榇淼姆晴摅w類AI，和以依西美坦為代表的甾體類AI)和氟維司群。20世紀(jì)70年代，他莫昔芬貫穿乳腺癌內(nèi)分泌治療整個(gè)過(guò)程，到20世紀(jì)90年代，AI替代他莫昔芬成為晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療中的“金標(biāo)準(zhǔn)”。對(duì)于激素受體陽(yáng)性/人表皮因子生長(zhǎng)受體陰性（HR+/HER2-）晚期乳腺癌患者，一線內(nèi)分泌治療藥物的療效：氟維司群優(yōu)于AI，AI優(yōu)于他莫昔芬。內(nèi)分泌治療在晚期乳腺癌患者的疾病控制和生活質(zhì)量改善也占有重要地位。根據(jù)國(guó)際晚期乳腺癌指南推薦：當(dāng)存在嚴(yán)重的內(nèi)臟危象、疾病進(jìn)展迅速急需緩解或內(nèi)分泌耐藥的情況時(shí)，需行化療；除此之外，內(nèi)分泌治療是HR+/HER2-晚期乳腺癌患者首選治療方案。

耐藥是內(nèi)分泌治療亟待解決的主要難點(diǎn)之一，隨著對(duì)乳腺癌耐藥機(jī)制的深入研究，更精準(zhǔn)的靶向藥物問(wèn)世以克服內(nèi)分泌的耐藥問(wèn)題。如CDK4/6抑制劑（哌柏西利，瑞博西林，?，斘髁郑┖蚼TOR抑制劑（依維莫司）。CDK4/6抑制劑可有效克服內(nèi)分泌耐藥，延長(zhǎng)內(nèi)分泌治療時(shí)長(zhǎng)，如CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌藥物成為HR+/HER2-晚期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療策略，是強(qiáng)化輔助內(nèi)分泌治療的另一種可行手段。

（三）靶向治療

HER2陽(yáng)性乳腺癌患者占所有乳腺癌患者的15-20%，早期易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移且通常傾向于轉(zhuǎn)移至中樞神經(jīng)系統(tǒng)，總體預(yù)后較差，HER2陽(yáng)性乳腺癌已成為一個(gè)獨(dú)立的分類。靶向藥物與腫瘤細(xì)胞表面的HER-2受體特異性結(jié)合阻斷腫瘤細(xì)胞，相較化療更為精準(zhǔn)，對(duì)正常細(xì)胞的損害幾乎可以忽略不計(jì)，具有特異性強(qiáng)、療效顯著、毒副反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)。靶向治療貫穿HER2陽(yáng)性乳腺癌的治療全程，包括新輔助治療、術(shù)后輔助治療和晚期解救治療。無(wú)論何種治療階段均顯現(xiàn)出精準(zhǔn)治療，即有選擇性地殺傷腫瘤細(xì)胞，其不良反應(yīng)比化療更低。靶向藥物解決了HER2陽(yáng)性乳腺治療的臨床需求,改變了HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的疾病進(jìn)程。伴隨著藥理學(xué)和分子生物學(xué)研究的深入，靶向藥物的研究和應(yīng)用持續(xù)進(jìn)展。目前乳腺癌靶向治療所針對(duì)的靶點(diǎn)或通路主要包括HER-2、VEGF、EGFR、PARP、PI3K/Akt/mTOR、CDK4/6等。過(guò)去一年FDA又陸續(xù)批準(zhǔn)多個(gè)乳腺癌靶向新藥（詳見(jiàn)圖2）。

另外，抗體藥物偶聯(lián)物(ADC)是抗腫瘤治療的新興藥物，具有獨(dú)特的作用機(jī)制，是極具潛力的治療方式。2020年初恩美曲妥珠單抗（T-DM1）在中國(guó)上市，是首個(gè)在國(guó)內(nèi)獲得批準(zhǔn)上市的抗體偶聯(lián)藥物，其顯著改善HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者預(yù)后。然而晚期乳腺癌目前依不可治愈，絕大多數(shù)患者會(huì)逐步對(duì)治療產(chǎn)生耐藥而復(fù)發(fā)。新一代ADC藥物Trastuzumab deruxtecan（DS-8201）展現(xiàn)出這種抗體偶聯(lián)新模式的可行性和有效性，挑戰(zhàn)T-DM1在HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌二線標(biāo)準(zhǔn)治療的地位。2021年ESMO大會(huì)公布DESTINY-Breast03研究中期分析數(shù)據(jù)，截至2021年5月21日，524例患者隨機(jī)入組接受DS-8201或T-DM1治療，DS-8201組的獨(dú)立評(píng)估中位PFS尚未達(dá)到（NR），而對(duì)照組T-DM1僅為6.8個(gè)月，兩組間PFS具有高度顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=7.8＊10）且具有顯著臨床意義的改善，DS-8201較T-DM1降低疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)72%（HR 0.2,95% CI 0.22-0.37），大幅革新了HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌二線治療現(xiàn)狀。T-DM1 是晚期乳腺癌治療合理選擇，DS-8201為抗HER-2 治療提供新的希望。2022版《CSCO 乳腺癌診療指南》已將DS-8201作為曲妥珠單抗治療失敗患者的推薦治療。今年4月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）藥品審評(píng)中心網(wǎng)站公示，DS-8201被納入突破性治療品種名單，用于治療既往接受過(guò)一種或一種以上抗HER2藥物治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性乳腺癌成人患者。

（四）免疫治療

通?；?、內(nèi)分泌治療、靶向治療只是針對(duì)腫瘤細(xì)胞，而免疫治療是真正意義上通過(guò)增強(qiáng)機(jī)體的免疫系統(tǒng)殺死腫瘤細(xì)胞的一種方式。免疫療法的目標(biāo)是啟動(dòng)或恢復(fù)內(nèi)源性抗腫瘤免疫，直接或間接通過(guò)與TIL 激活程序密切相關(guān)的途徑，即激活被定義為“癌癥-免疫循環(huán)”?；厩疤崾强朔庖撸纯拱┐碳ひ蜃樱┖湍褪苄裕拱┮种埔蜃樱┲g的平衡閾值，即“癌癥免疫設(shè)定點(diǎn)”，有利于免疫。三陽(yáng)性乳腺癌(TNBC)作為臨床上比較難治的一種亞型，具有免疫治療的潛在靶點(diǎn)，目前乳腺癌免疫治療主要集中在TNBC。以免疫檢查點(diǎn)抑制劑為代表的免疫治療在TNBC中不斷取得重大突破，多項(xiàng)臨床研究證實(shí)，不論是靶向程序性死亡受體-1（PD-1）/程序性死亡蛋白配體1（PD-L1）抑制劑單藥還是聯(lián)合化療治療在TNBC免疫治療收獲了許多令人鼓舞的結(jié)果。2019年3月8日美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)基于Impassion 130研究批準(zhǔn)阿特珠單抗聯(lián)合化療一線治療無(wú)法切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性PD-L1陽(yáng)性的三陰性乳腺癌患者，阿特珠單抗也是首個(gè)證明免疫治療聯(lián)合化療為轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌（mTNBC）帶來(lái)臨床獲益。2021年ESMO大會(huì)公布KEYNOTE-522（安慰劑對(duì)照組，帕博利珠單抗/pembrolizumab+化療新輔助治療序貫pembrolizumab輔助治療早期TNBC的療效的Ⅲ期臨床研究）研究結(jié)果顯示，無(wú)論在PD-L1+/-還是在總體人群，新輔助K藥（帕博利珠單抗）+化療治療組的所有亞組患者無(wú)事件生存（EFS）顯著改善。

圖2

三、結(jié)語(yǔ)

隨著各類臨床試驗(yàn)和新的治療理念不斷涌現(xiàn)，乳腺癌的治療模式也從單一的新輔助化療轉(zhuǎn)變?yōu)榛诓煌肿觼喰偷男螺o助化療、新輔助抗HER2靶向治療聯(lián)合化療、新輔助內(nèi)分泌治療等多種治療方案。乳腺癌重磅藥物的不斷推新也豐富臨床選擇。根據(jù)患者病情評(píng)估病理緩解程度，進(jìn)行危險(xiǎn)度分層，制定個(gè)性化、精準(zhǔn)化的治療方案，在輔助治療中實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療，期待未來(lái)越來(lái)越多的臨床研究數(shù)據(jù)為臨床指南提供證據(jù)支持，實(shí)現(xiàn)乳腺癌個(gè)體精準(zhǔn)化治療，改善患者生命質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期。