馬丁　盧富琨　熊小芹　馬昌軍

【摘要】 目的：探討益生菌聯(lián)合不同強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)2型糖尿病大鼠骨骼肌腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）、核因子-κB（NF-κB）、腎臟脂體比、脂肪量的影響。方法：選取60只清潔級(jí)雄性C57/BL大鼠，造模成功后將2型糖尿病大鼠采用隨機(jī)數(shù)字表法分為五組，分別為模型組、A組（益生菌）、B組（益生菌+運(yùn)動(dòng)A強(qiáng)度）、C組（益生菌+B強(qiáng)度）、D組（益生菌+C強(qiáng)度）。A組、B組、C組、D組每日灌胃嗜酸乳桿菌1 mL（益生菌數(shù)量為1×10 CFU/mL），B組、C組、D組都給予跑臺(tái)有氧運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，分別按10、20、40 m/min速度進(jìn)行跑臺(tái)訓(xùn)練，每天訓(xùn)練1 h。五組大鼠治療觀察時(shí)間為8周。比較五組大鼠的血糖、胰島素抵抗水平、腎臟脂肪量和脂體比、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、BDNF、NF-κB水平。結(jié)果：治療4、8周，A組、B組、C組、D組的空腹血糖與胰島素抵抗水平均低于模型組，且D組均低于A組、B組、C組，C組均低于B組、A組，B組均低于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療8周，A組、B組、C組、D組的腎臟脂肪量和脂體比、血清IL-1β、TNF-α含量、腓腸肌BDNF與NF-κB蛋白相對(duì)表達(dá)水平均低于模型組，且D組均低于A組、B組、C組，C組均低于B組、A組，B組均低于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：益生菌聯(lián)合不同強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)在2型糖尿病大鼠中應(yīng)用，能抑制腓腸肌BDNF與NF-κB蛋白的表達(dá)，還可抑制血清炎癥因子的釋放，從而改善大鼠的血糖與腎臟脂體比、脂肪量。

【關(guān)鍵詞】 益生菌 有氧運(yùn)動(dòng) 2型糖尿病 腓腸肌 腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 核因子-κB

Effect of Probiotics Combined with Different Intensities of Aerobic Exercise on Skeletal Muscle Brain-derived Neurotrophic Factor， NF-κB， and Renal Lipid-to-body Ratio and Fat Mass in Type 2 Diabetic Rats/MA Ding， LU Fukun， XIONG Xiaoqin， MA Changjun. //Medical Innovation of China， 2022， 19（14）： 024-028

[Abstract] Objective： To investigate the effects of probiotics combined with different intensities of aerobic exercise on skeletal muscle brain-derived neurotrophic factor （BDNF）， nuclear factor-kappa B （NF-κB）， and renal lipid-to-body ratio and fat mass in skeletal muscle of type 2 diabetic rats. Method： A total of 60 clean-grade male C57/BL rats were selected， after modeling they were randomly divided into 5 groups， model group， group A （probiotics）， group B （probiotics + exercise intensity A）， group C （probiotics +exercise intensity B）， and group D （probiotics + exercise intensity C）. Group A， group B， group C and group D were given 1 mL lactobacillus acidophilus （probiotics amount was 1×10 CFU/mL） by intragastric administration. Group B， C and D were given treadmill aerobic exercise training at 10， 20 and 40 m/min， respectively， for 1 h every day. The rats in the five groups were treated for 8 weeks. The levels of blood glucose， insulin resistance， renal lipid-to-body ratio and fat mass， interleukin-1β（IL-1β）， tumor necrosis factor-α（TNF-α）， BDNF and NF-κB were compared among five groups. Result： After 4 and 8 weeks of treatment， the levels of fast blood glucose and insulin resistance in the group A， group B， group C and group D were lower than those in the model group， and those in the group D were lower than those in the group A， group B and group C， those in the group C were lower than those in the group B and group A， and those in the group B were lower than those in the group A， the differences were statistically significant （P<0.05）. After 8 weeks of treatment， the kidney fat content， lipid-to-body ratio， serum IL-1β and TNF-α contents， and the relative expression level of BDNF and NF-κB protein in gastrocnemius muscle in the group A， group B， group C and group D were lower than those in the model group， and those in the group D were lower than those in the group A， group B and group C， those in the group C were lower than those in the groups B and group A， and those in the group B were lower than those in the group A， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： The application of probiotics combined with different intensities of aerobic exercise in type 2 diabetic rats can inhibit the expression of gastrocnemius muscle BDNF and NF-κB protein， and can also inhibit the release of serum inflammatory factors， thereby promoting the improvement of blood sugar and renal lipid-to-body ratio and fat mass in rats.

[Key words] Probiotics Aerobic exercise Type 2 diabetes Gastrocnemius muscle Brain-derived neurotrophic factor Nuclear factor-κB

First-author’s address： Bazhong Central Hospital， Sichuan Province， Bazhong 636000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.14.006

當(dāng)前糖尿病的發(fā)病率逐年增加，特別是在我國(guó)，發(fā)病人數(shù)已超億人，已成為重要的醫(yī)學(xué)和公共衛(wèi)生問題。2型糖尿病為糖尿病的主要類型，占80.0%以上。運(yùn)動(dòng)可提高胰島素的敏感性和作用效果，這使得運(yùn)動(dòng)成為治療2型糖尿病的主要非藥物手段[1]。有研究發(fā)現(xiàn)有氧運(yùn)動(dòng)改善血糖代謝的效果優(yōu)于無氧運(yùn)動(dòng)，而無氧運(yùn)動(dòng)改善血脂代謝的效果優(yōu)于有氧運(yùn)動(dòng)[2-3]?，F(xiàn)代研究表明，腸道菌群的失衡與糖尿病的發(fā)生與發(fā)展有著密切的關(guān)系，鼠李糖乳桿菌、嗜酸乳桿菌、雙歧桿菌等部分益生菌能在改善腸道微生態(tài)平衡的同時(shí)改善機(jī)體的胰島素抵抗，降低體內(nèi)促炎性因子，從而改善糖尿病患者的臨床癥狀[4-5]。腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）在骨骼肌、神經(jīng)組織中均廣泛存在，特別是BDNF可通過旁分泌的作用形式調(diào)節(jié)胰腺β細(xì)胞活性，還可激活A(yù)MPK/CREB/PGC-1α信號(hào)通路，參與血糖代謝，并促進(jìn)脂肪代謝[6]。核因子-κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）是炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的重要啟動(dòng)因素，其活化可產(chǎn)生大量炎癥因子，引起骨骼肌萎縮，導(dǎo)致骨骼肌炎癥反應(yīng)，也可參與調(diào)節(jié)血糖代謝[7-8]。本文具體探討了益生菌聯(lián)合不同強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)2型糖尿病大鼠骨骼肌BDNF、NF-κB及腎功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)材料 選取60只清潔級(jí)雄性C57/BL大鼠，3周齡，體質(zhì)量200～210 g，購(gòu)自北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限公司，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物所有喂養(yǎng)程序與實(shí)驗(yàn)處理過程由巴中市中心醫(yī)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心管理。飼養(yǎng)條件：飼養(yǎng)與實(shí)驗(yàn)過程環(huán)境穩(wěn)定，大鼠攝食、進(jìn)水，12 h︰12 h燈光進(jìn)行白天與晝夜循環(huán)，相對(duì)濕度（55±5）%，室溫（25±2）℃。鏈脲佐菌素（streptozotocin，STZ）（生產(chǎn)廠家：美國(guó)Sigam公司，貨號(hào)：S0130，規(guī)格：1 g/瓶），益生菌-嗜酸乳桿菌（lactobacillusacidophilus，HCCB20535）（生產(chǎn)廠家：通化金馬藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H10940114，規(guī)格：0.5 g/片），抗BDNF抗體、抗NF-κB抗體購(gòu)自Epitomics公司，生化分析儀購(gòu)自NeoBioscience公司，白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）與腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）檢測(cè)試劑盒購(gòu)自大連Takara公司，HRP標(biāo)記山羊抗兔抗體購(gòu)自武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司。本研究經(jīng)本院動(dòng)物倫理和使用委員會(huì)審批。

1.2 方法 （1）2型糖尿病大鼠模型的建立。所有大鼠適應(yīng)性喂養(yǎng)1周后進(jìn)行適應(yīng)性訓(xùn)練，通過高脂高糖飲食喂養(yǎng)8周后，采用一次性小劑量鏈脲佐菌素，稱取鏈脲佐菌素適量，加入生理鹽水使溶解，配制成濃度為30 mg/kg，腹腔注射1 mL誘導(dǎo)模型。高脂高糖飼料配方：44.0%糖、16.0%蛋白質(zhì)、40.0%脂肪。造模成功標(biāo)準(zhǔn)：鏈脲佐菌素注射后第5天禁食12 h后尾靜脈取血，測(cè)定葡萄糖含量，空腹血糖≥11.1 mmol/L判定為建立2型糖尿病大鼠模型成功，本次研究所有大鼠都造模成功。（2）將2型糖尿病大鼠采用隨機(jī)數(shù)字表法分為五組，分別為模型組、A組（益生菌）、B組（益生菌+運(yùn)動(dòng)A強(qiáng)度）、C組（益生菌+B強(qiáng)度）、D組（益生菌+C強(qiáng)度）。A組、B組、C組、D組每日灌胃嗜酸乳桿菌，分別稱取嗜酸乳桿菌適量，加入生理鹽水使溶解，配制成濃度為益生菌數(shù)量為1×109 CFU/mL，均給藥1 mL，模型組灌胃等劑量的純凈水，每天給藥1次。B組、C組、D組都給予跑臺(tái)有氧運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，分別按10、20、40 m/min速度進(jìn)行跑臺(tái)訓(xùn)練，每天訓(xùn)練1 h，A組與模型組不給予針對(duì)性跑臺(tái)有氧運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練。五組大鼠治療觀察時(shí)間為8周。

1.3 觀察指標(biāo) （1）比較五組大鼠治療前和治療4、8周的空腹血糖和胰島素抵抗水平。（2）比較五組大鼠腎臟脂肪量和脂體比。所有大鼠在治療8周后處死，取腎臟脂肪組織進(jìn)行稱重，脂肪量=腎周脂肪+腎膜脂肪;脂體比（%）=（腎周脂肪+腎膜脂肪）/體重×100%。（3）比較五組大鼠治療8周的IL-1β、TNF-α含量。取處死大鼠的眼底動(dòng)脈血1 mL左右，3 000 r/min離心，10 min，分離血清，采用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)血清IL-1β、TNF-α含量。（4）比較五組大鼠治療8周的腓腸肌BDNF和NF-κB水平。取處死大鼠的腓腸肌，剪碎研磨后提取總蛋白，定量蛋白濃度后進(jìn)行上樣電泳、轉(zhuǎn)膜和封閉，加入抗BDNF抗體和抗NF-κB抗體，孵育后再加入二抗，采用發(fā)光法顯影得到Western blot條帶，計(jì)算相對(duì)表達(dá)水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 25.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，多組間對(duì)比為單因素方差分析（One-Way ANOVA），以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 五組大鼠血糖與胰島素抵抗水平比較 治療4、8周，A組、B組、C組、D組的空腹血糖與胰島素抵抗水平均低于模型組，且D組均低于A組、B組、C組，C組均低于B組、A組，B組均低于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2 五組治療8周的腎臟脂肪量與脂體比比較 治療8周，A組、B組、C組、D組的腎臟脂肪量與脂體比均低于模型組，且D組均低于A組、B組、C組，C組均低于B組、A組，B組均低于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3 五組血清IL-1β、TNF-α含量比較 治療8周，A組、B組、C組、D組的血清IL-1β、TNF-α含量均低于模型組，且D組均低于A組、B組、C組，C組均低于B組、A組，B組均低于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

2.4 五組腓腸肌BDNF與NF-κB蛋白相對(duì)表達(dá)水平比較 治療8周，A組、B組、C組、D組的腓腸肌BDNF與NF-κB蛋白相對(duì)表達(dá)水平均低于模型組，且D組均低于A組、B組、C組，C組均低于B組、A組，B組均低于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表4。

3 討論

2型糖尿病已成為全國(guó)乃至全球性的健康問題，藥物治療能夠有效降低血糖水平，但是需要長(zhǎng)期用藥，且部分患者容易產(chǎn)生耐藥及腸功能紊亂等副作用，為此在臨床上需要合理選擇非藥物治療方法[9]。益生菌除了具有改善胃腸功能的作用外，還具有降低血糖的作用。有研究顯示，益生菌能有效增強(qiáng)機(jī)體的口服糖耐量，降低餐后血糖濃度。同時(shí)益生菌還可預(yù)防2型糖尿病患者非致病性大腸桿菌向組織黏附與轉(zhuǎn)移，避免病情的惡化[10]。本研究顯示治療4、8周，A組、B組、C組、D組的血糖與胰島素抵抗水平均低于模型組，且D組均低于A組、B組、C組，C組均低于B組、A組，B組均低于A組（P<0.05）。治療8周，A組、B組、C組、D組的腎臟脂肪量與脂體比均低于模型組，且D組均低于A組、B組、C組，C組均低于B組、A組，B組均低于A組（P<0.05），表明益生菌聯(lián)合有氧運(yùn)動(dòng)在2型糖尿病大鼠的應(yīng)用能改善血糖，降低腎臟脂肪量與脂體比。當(dāng)前也有研究表明，運(yùn)動(dòng)可提高胰島素的敏感性和作用效果，可減少胰島素抵抗，加快糖、脂氧化分解，促進(jìn)糖原合成，從而降低血糖水平。特別是有氧運(yùn)動(dòng)可通過增加肌肉中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4含量和改善胰島素敏感性等機(jī)制，增加骨骼肌對(duì)葡萄糖攝取能力，進(jìn)而起到調(diào)控血糖的作用[11-12]。

糖尿病患者體內(nèi)長(zhǎng)時(shí)間高血糖狀態(tài)會(huì)促使葡萄糖發(fā)生糖化反應(yīng)，可以毒傷神經(jīng)元，造成患者病情惡化。益生菌不但能明顯減少肝糖原的積累，還能夠改善大鼠糖耐量受損，從而在一定程度上降低胰島素水平[13]。還有研究顯示益生菌能有效控制攝入高果糖大鼠體重的增加，改善高胰島素血癥大鼠高胰島素水平，降低大鼠空腹胰島素水平，提高口服耐糖能力[14]。本研究顯示治療8周，A組、B組、C組、D組的血清IL-1β、TNF-α含量均低于模型組，且D組均低于A組、B組、C組，C組均低于B組、A組，B組均低于A組（P<0.05），表明益生菌聯(lián)合有氧運(yùn)動(dòng)在2型糖尿病大鼠的應(yīng)用能抑制炎癥因子的釋放。從機(jī)制上分析，IL-1β、TNF-α的大量釋放可導(dǎo)致骨骼肌炎癥反應(yīng)，影響骨骼肌能量代謝，引起骨骼肌萎縮[15]。有氧運(yùn)動(dòng)能明顯改善糖尿病大鼠的糖脂代謝，能抑制糖尿病大鼠骨骼肌AGE-RAGE軸通路，降低其氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，減輕骨骼肌損傷，改善血糖代謝[16-17]。

BDNF主要表達(dá)在神經(jīng)系統(tǒng)組織中，參與調(diào)節(jié)調(diào)控神經(jīng)元再生和突觸可塑性、神經(jīng)損傷修復(fù)等過程。BDNF也存在于骨骼肌、血管等組織中，具有改善骨骼肌胰島素抵抗、提高骨骼肌細(xì)胞脂肪氧化能力、調(diào)節(jié)肌纖維類型分化等作用。抑制骨骼肌中BDNF的表達(dá)，可激活A(yù)MPK/CREB/PGC-1α信號(hào)通路，減少胰島素抵抗和骨骼肌萎縮，促進(jìn)脂質(zhì)氧化。NF-κB是糖尿病骨骼肌炎癥反應(yīng)中重要的調(diào)節(jié)因子，其活化后可導(dǎo)致骨骼肌萎縮和胰島素抵抗，將啟動(dòng)和調(diào)節(jié)炎癥因子的轉(zhuǎn)錄，參與骨骼肌炎癥反應(yīng)。本研究顯示治療8周，A組、B組、C組、D組的腓腸肌BDNF與NF-κB蛋白相對(duì)表達(dá)水平均低于模型組，且D組均低于A組、B組、C組，C組均低于B組、A組，B組均低于A組（P<0.05），表明益生菌聯(lián)合有氧運(yùn)動(dòng)在2型糖尿病大鼠的應(yīng)用能抑制腓腸肌BDNF與NF-κB蛋白的表達(dá)。當(dāng)前有研究表明有氧運(yùn)動(dòng)可抑制糖尿病大鼠骨骼肌中BDNF的表達(dá)，提高脂肪氧化水平，進(jìn)一步激活A(yù)MPK/CREB/PGC-1α信號(hào)通路，調(diào)節(jié)血脂代謝[18-19]。同時(shí)其能更好地抑制骨骼肌中NF-κB蛋白的表達(dá)，提高骨骼肌糖代謝能力，降低骨骼肌炎癥和肌萎縮。本研究由于經(jīng)費(fèi)限制，沒有對(duì)其他動(dòng)物模型進(jìn)行分析，也沒有設(shè)置空白組，將在后續(xù)研究中探討。

綜上所述，益生菌聯(lián)合不同強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)在2型糖尿病大鼠的應(yīng)用能抑制腓腸肌BDNF與NF-κB蛋白的表達(dá)，還可抑制血清炎癥因子的釋放，從而促進(jìn)改善大鼠的血糖與脂體比、脂肪量。

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（收稿日期：2021-11-19） （本文編輯：張明瀾）