歐艷芬 楊海榮 李雪斌 王潔 韓光順

(1郴州市第一人民醫(yī)院，湖南 郴州 423000；2右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院)

腦卒中后抑郁(PSD)是腦卒中后常見的并發(fā)癥，關(guān)于PSD的發(fā)病率，國外文獻(xiàn)報(bào)道為30%～60%〔1〕，而國內(nèi)研究報(bào)道為40%～50%，且每年以增加9%的幅度呈上升趨勢〔2〕。PSD不但延緩了腦卒中患者的康復(fù)進(jìn)程，使其生活自理能力下降，還加重其家庭及社會負(fù)擔(dān)〔3～5〕。目前PSD 的具體發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，但隨著醫(yī)學(xué)科技的發(fā)展，大量研究表明炎癥反應(yīng)參與PSD的發(fā)生與發(fā)展〔6，7〕，腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細(xì)胞介素(IL)-18、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)是目前公認(rèn)的參與炎癥反應(yīng)的促炎因子，由多種細(xì)胞合成及分泌，具有誘導(dǎo)炎癥發(fā)生及促進(jìn)炎癥介質(zhì)分泌等功能〔8，9〕。目前臨床上治療PSD的以抗抑郁藥物治療為主，尚未見有關(guān)白藜蘆醇治療PSD的研究，白藜蘆醇為純天然植物提取物，不僅具有抗抑郁作用〔10〕，還具有較強(qiáng)的抗炎作用〔10～13〕，但在臨床治療PSD方面，目前未見有相關(guān)報(bào)道。本研究旨在探討白藜蘆醇治療PSD的臨床療效與IL-18、TNF-α及hs-CRP的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1一般資料 按照入院時間先后順序，利用“不平衡指數(shù)最小的分配原則”將選取右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院在2017年8月至2018年11月收治并最終完成預(yù)實(shí)驗(yàn)65例PSD患者分為白藜蘆醇組(22例)、舍曲林組(21例)、對照組(22例)。所有患者中男45例，女20例，以45～66歲年齡段多發(fā)，缺血型PSD患者45例，出血型PSD患者20例，合并高血壓患者46例，合并糖尿病患者12例。3組性別、年齡、腦卒中類型及合并基礎(chǔ)疾病等方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者符合中華醫(yī)學(xué)會全國第四屆血管病學(xué)術(shù)會議組制訂的腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)〔14，15〕及《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)(第三版)》CCMD-3的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔16〕；②首發(fā)腦卒中患者，病程為發(fā)病3個月內(nèi)；③漢密爾頓抑郁(HAMD)量表評分>8分；④所有患者意識清楚能配合做所有檢查，交流溝通無障礙；⑤既往無精神、心理病史，未使用抗精神病藥、抗抑郁藥治療；⑥取得患者本人及家屬同意和配合，知曉研究風(fēng)險(xiǎn)和收益，簽署知情同意書，接受各種量表調(diào)查和評估。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有腦卒中病史或嚴(yán)重腦器質(zhì)性疾病史；②有酗酒及其他藥物依賴；③既往有精神病史；④存在意識及認(rèn)知功能障礙、嚴(yán)重精神癥狀、有嚴(yán)重失語及聽力障礙患者，不能進(jìn)行有效表達(dá)及溝通者；⑤受試者依從性差的；⑥合并嚴(yán)重感染性疾病并發(fā)熱。

1.2治療方法 白藜蘆醇組在常規(guī)藥物及神經(jīng)康復(fù)治療的基礎(chǔ)上，給予患者(早餐后服)口服白藜蘆醇膠囊(國食健字：G20050342，規(guī)格：300 mg/粒)，2次/d，300 mg/次，進(jìn)行治療。舍曲林組在常規(guī)藥物及神經(jīng)康復(fù)治療基礎(chǔ)上給予患者口服鹽酸舍曲林片(成分：鹽酸舍曲林；輝瑞制藥有限公司；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H10980141；規(guī)格：14片/盒，50 mg/片)，鹽酸舍曲林片起始量為50 mg，1次/d，1 w后增加至每日100 mg。對照組只接受常規(guī)藥物及神經(jīng)康復(fù)治療，不接受抗抑郁治療。常規(guī)藥物治療主要包括脫水降顱壓、減輕腦水腫、抗血小板聚集、穩(wěn)定斑塊及降血脂、營養(yǎng)神經(jīng)、改善循環(huán)、清除氧自由基等藥物；3組連續(xù)治療8 w。

1.3抑郁評估 采用HAMD-24評分對65例PSD患者抑郁程度進(jìn)行評估，抑郁嚴(yán)重程度分級：HAMD-24評分<8分為無抑郁癥狀，HAMD-24評分8～19分為輕度抑郁，HAMD-24評分20～35分為中度抑郁，HAMD-24評分>35分為重度抑郁。為了避免評分偏差，所有患者的抑郁HAMD-24評分由同一位具有一定資質(zhì)且經(jīng)專業(yè)培訓(xùn)的精神科醫(yī)師進(jìn)行評估。

1.4血清中炎癥細(xì)胞因子的測定 全體PSD患者在治療前、治療4、8 w后采血，于空腹?fàn)顟B(tài)下進(jìn)行，采靜脈血，離心后提取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測血清。檢測所使用的儀器為型號Multiskan MK3的全自動酶標(biāo)儀(美國Thermo scientific公司)，檢測IL-18、TNF-α、hs-CRP含量的試劑由中國Elabscience公司提供。

1.5臨床治療效果評估 將HAMD-24評分的減分率作為抗抑郁治療后患者抑郁癥狀改善程度的評估標(biāo)準(zhǔn)。減分率=(治療前總分-治療后總分)/治療前總分×100%。①減分率≥75%，患者無抑郁癥狀，為痊愈；②50%≤減分率<75%且抑郁癥狀顯著改善為顯效；③30%≤減分率<50%，仍然存在部分抑郁癥狀為有效；④減分率<30%且抑郁癥狀無顯著改善為無效?？傆行?(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%〔17〕。

1.6抗抑郁藥物副反應(yīng)評價 使用抗抑郁藥副反應(yīng)(SERS)量表測評白藜蘆醇組及舍曲林組抗抑郁藥物副反應(yīng)情況。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0軟件進(jìn)行方差分析、LSD-t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)，多組間兩兩比較校正檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α′=2α/n(n-1)=0.012 5(n代表組數(shù)，α=0.05)〔18〕。

2 結(jié) 果

2.13組治療前及治療4、8 w后 HAMD-24評分比較 3組治療前HAMD-24評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療4 w后，白藜蘆醇組及舍曲林組HAMD-24評分較治療前明顯降低(P<0.05)；舍曲林組HAMD-24評分明顯低于對照組(P<0.05)。治療8 w后，白藜蘆醇組及舍曲林組HAMD-24評分較治療前及治療4 w后均有明顯降低(P<0.05)；白藜蘆醇組及舍曲林組HAMD-24評分均明顯低于對照組(P<0.05)，白藜蘆醇組HAMD-24評分明顯高于舍曲林組(P<0.05)。見表1。

2.2炎癥細(xì)胞因子含量測定結(jié)果 治療前，3組IL-18、TNF-α、hs-CRP含量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療4 w后，3組IL-18、TNF-α、hs-CRP含量較治療前明顯降低(P<0.05)。舍曲林組IL-18、TNF-α、hs-CRP含量明顯低于對照組(P<0.05)。治療8 w后，3組IL-18、TNF-α、hs-CRP含量較治療前及治療4 w后明顯降低(P<0.05)，白藜蘆醇組及舍曲林組IL-18、TNF-α、hs-CRP含量均明顯低于對照組(P<0.05)，舍曲林組IL-18、TNF-α、hs-CRP含量明顯低于白藜蘆醇組(P<0.05)。見表1。

表1 3組不同時間點(diǎn)HAMD評分、IL-18、TNF-α、hs-CRP含量比較

2.33組治療8 w后效果比較 3組總有效率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=17.479，P<0.001)。兩兩比較，白藜蘆醇組(54.54%，治愈22例、顯效5例、有效4例、無效10例)、舍曲林組總有效率(76.19%，治愈6例、顯效8例、有效2例、無效5例)明顯高于對照組(13.64%，治愈0例、顯效1例、有效2例、無效19例，均P<0.05)。

2.4使用SERS記錄治療期間患者的藥物副反應(yīng)情況 舍曲林組不良反應(yīng)發(fā)生率(19.05%，睡眠障礙2例、口干1例、頭痛1例)與白藜蘆醇組(4.55%，輕度胃腸道反應(yīng)1例)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.014，P=0.314)。

3 討 論

目前臨床上治療PSD的以藥物治療為主，代表藥物有舍曲林、氟西汀、文拉法辛、度洛西汀、米氮平等。本研究提示經(jīng)治療后白藜蘆醇組及舍曲林組抑郁癥狀得到明顯改善，較對照組抑郁癥狀緩解更明顯；對照組抑郁癥狀無明顯緩解；白藜蘆醇治療PSD有效；考慮白藜蘆醇與舍曲林治療PSD的臨床效果相近。本研究考慮可能與樣本量小有關(guān)，如擴(kuò)大樣本量研究，白藜蘆醇的副反應(yīng)發(fā)生率可能低于舍曲林組。

目前，PSD的具體發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。有學(xué)者〔7〕認(rèn)為腦卒中病灶區(qū)域的炎癥細(xì)胞因子水平升高是誘發(fā)PSD的始因，可能機(jī)制為腦卒中后免疫炎癥反應(yīng)被激活釋放大量炎癥細(xì)胞因子，而炎癥細(xì)胞因子能通過上調(diào)吲哚胺2，3-雙加氧酶(IDO)編碼基因的表達(dá)，增加IDO酶的合成，使5-羥色胺(HT)的生成前體(色氨酸)分解及代謝加速，導(dǎo)致5-HT水平下降，進(jìn)而誘發(fā)PSD，而IDO酶分解色氨酸后產(chǎn)生的喹啉酸和犬尿氨酸對神經(jīng)細(xì)胞具有一定毒性及損傷，進(jìn)而加重抑郁癥狀。還有研究發(fā)現(xiàn)炎癥細(xì)胞因子能激活下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸，釋放皮質(zhì)醇，高濃度皮質(zhì)醇可誘導(dǎo)肝臟產(chǎn)生能降解5-HT的前體的色氨酸吡咯化酶和能降解去甲腎上腺素(NE)的前體的酪氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，導(dǎo)致5-HT和NE合成減少，進(jìn)而促進(jìn)PSD的發(fā)生和發(fā)展〔19～21〕。岳亞敏等〔22〕研究發(fā)現(xiàn)PSD患者血清中TNF-α、hs-CRP等因子的濃度均顯著高于腦卒中后非抑郁患者，并提出TNF-α、hs-CRP等因子可作為腦卒中患者是否會發(fā)生抑郁的預(yù)測指標(biāo)。而繆學(xué)瓊等〔23〕研究發(fā)現(xiàn)PSD患者血清中IL-18、hs-CRP等濃度均明顯高于卒中后非抑郁患者，并經(jīng)Logistic回歸分析顯示患者的抑郁程度與其IL-18、hs-CRP等炎癥因子濃度呈正比，提示IL-18、hs-CRP可作為PSD的發(fā)生與抑郁嚴(yán)重程度的參考指標(biāo)。PSD的發(fā)生、發(fā)展與免疫炎癥反應(yīng)相關(guān)，當(dāng)免疫炎癥反應(yīng)被激活后可釋放大量炎癥細(xì)胞因子，如IL-6、IL-18、TNF-α、hs-CRP、干擾素(IFN)-γ等，而血漿中這些炎癥細(xì)胞因子濃度與PSD抑郁癥狀程度相關(guān)聯(lián)〔24〕。

本研究提示白藜蘆醇及舍曲林具有抑制炎癥反應(yīng)、降低炎癥因子水平的作用，TNF-α、IL-18、hs-CRP 3個炎癥細(xì)胞因子水平治療前后的變化與PSD患者治療前后抑郁緩解情況相一致，這與繆學(xué)瓊等〔23〕及Spalletta等〔24〕研究大體一致，也不難得出TNF-α、IL-18、hs-CRP可作為評估PSD治療效果的參考指標(biāo)。

白藜蘆醇內(nèi)外均具有很強(qiáng)的抗炎作用，對急性或慢性炎癥也有較好抗炎效果，其機(jī)制可能為通過抑制炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵因子NF-κB的激活、p65表達(dá)及絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路等，使TNF-α、IL-18、IL-6等炎癥細(xì)胞因子合成減少，并能抑制炎癥細(xì)胞及因子的趨化，從而達(dá)到抗炎作用〔11，25〕，本研究證實(shí)白藜蘆醇能降低TNF-α、IL-18、hs-CRP水平，具有抑制炎癥反應(yīng)作用；這與前人的研究結(jié)果〔11，13，25，26〕相一致。本研究通過觀察及對比白藜蘆醇組、舍曲林組、對照組治療療效，并分析相關(guān)炎癥細(xì)胞因子水平的變化、HAMD-24評分結(jié)果及總有效率，得出白藜蘆醇治療PSD有效，并證實(shí)了白藜蘆醇的抗炎作用，推測白藜蘆醇治療PSD的機(jī)制可能為白藜蘆醇可通過降低PSD患者的相關(guān)炎癥細(xì)胞因子如TNF-α、IL-18、hs-CRP等炎癥細(xì)胞因子水平抑制其炎癥反應(yīng)以減輕抑郁癥狀，但具體途徑及機(jī)制有待更深入研究。

PSD的發(fā)病人數(shù)逐年上升，而PSD不但發(fā)病率高，還具有高致殘率及高自殺風(fēng)險(xiǎn)，給患者家庭及社會帶來沉重負(fù)擔(dān)，如何早期識別PSD、辨識其高危因素、提高其治愈率對于臨床醫(yī)生及病人來說尤為重要。目前治療PSD的藥物臨床以抗抑郁藥物為主，但抗抑郁藥物具有一定毒副作用，且復(fù)發(fā)率高，治療費(fèi)用昂貴，在保證一定高有效率的前提下，如何降低抗抑郁藥物的毒副反應(yīng)及治療成本，是值得努力探究的方向?；蛟S，研發(fā)優(yōu)質(zhì)的新型藥物或新的治療手段可能成為解決這些問題的突破口。

白藜蘆醇藥理療效廣泛，目前已被日本、美國、加拿大等國家列為保健品。已有研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇具有抗抑郁作用〔10〕，在未來白藜蘆醇有可能成為抗抑郁治療的一種優(yōu)選藥物。本研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇治療PSD有效，與舍曲林效果相近，且副反應(yīng)不比舍曲林高，這為臨床上治療PSD提供了新的思維及方式。但本研究樣本量小，觀察時間有限，存在一定的不足，未來還需要大量的實(shí)驗(yàn)研究以進(jìn)一步挖掘白藜蘆醇治療PSD的臨床應(yīng)用價值，期許能為臨床上治療PSD提供一種有效率高、副反應(yīng)小、價格適宜的新治療方案。