周曉東 鄭紹軍 張覺(jué)宇 (上饒市人民醫(yī)院，江西 上饒 334000)

非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)是臨床最多見(jiàn)的肺癌類(lèi)型，對(duì)早期NSCLC患者采用手術(shù)治療是最可靠方式之一〔1〕。隨著腔鏡技術(shù)的進(jìn)展，微創(chuàng)手術(shù)成為常用手術(shù)方式，但對(duì)于多合并心腦血管等基礎(chǔ)疾病的老年NSCLC患者而言，圍繞單孔胸腔鏡和單操作孔胸腔鏡的選用一直爭(zhēng)論不休。單操作孔胸腔鏡是在傳統(tǒng)三孔胸腔鏡的基礎(chǔ)上取消腋后線(xiàn)操作孔，雖術(shù)中操作便捷、視野清晰，但仍存在胸廓運(yùn)動(dòng)與感覺(jué)障礙、背部切口疼痛等劣勢(shì)，引發(fā)臨床對(duì)于單孔胸腔鏡的關(guān)注及討論〔2〕。近年來(lái)腔鏡手術(shù)逐步縮減為單個(gè)切口，具有創(chuàng)傷小、痛苦輕、療效可靠等優(yōu)點(diǎn)，應(yīng)用范圍已涉及肺楔形切除術(shù)、肺大泡切除術(shù)等，且手術(shù)已逐步向肺癌根治術(shù)發(fā)展〔3〕。但目前臨床關(guān)于單孔胸腔鏡運(yùn)用于老年NSCLC患者的研究相對(duì)較少，且術(shù)式對(duì)老年患者術(shù)后血清創(chuàng)傷反應(yīng)及腫瘤微轉(zhuǎn)移影響的分析研究更為罕見(jiàn)，為此，本研究就對(duì)此展開(kāi)臨床對(duì)照性研究，旨在為遠(yuǎn)期同類(lèi)疾病的手術(shù)方式選擇提供有價(jià)值參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2016年5月到2019年1月上饒市人民醫(yī)院收治的老年NSCLC患者78例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)原發(fā)性肺癌診療規(guī)范(2015年版)解讀》中NSCLC的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔4〕，并經(jīng)組織病理學(xué)檢查確診；②年齡>60周歲；③Karnofsky功能狀態(tài)(KPS)評(píng)分>80分；④無(wú)其他嚴(yán)重疾?。虎莴@知詳情并自愿加入此研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有胸腔粘連者；②合并有全身感染或手術(shù)禁忌證者；③半年內(nèi)有手術(shù)史；④術(shù)后預(yù)估生存時(shí)間低于3個(gè)月；⑤術(shù)前接受過(guò)放化療治療者。依據(jù)手術(shù)術(shù)式的不同將研究對(duì)象分為單孔胸腔鏡手術(shù)(單孔)組(n=39例)和單操作孔組(n=39例)。其中，單孔組男21例，女18例；年齡60～83歲，平均年齡(70.94±7.92)歲；KPS評(píng)分80～91分，平均評(píng)分為(86.08±3.81)分；疾病分型：腺癌15例，大細(xì)胞肺癌3例，鱗狀細(xì)胞癌21例。單操作孔組男23例，女16例；年齡60～85歲，平均年齡(70.26±8.02)歲；KPS評(píng)分80～92分，平均評(píng)分為(86.23±3.91)分；疾病分型：腺癌16例，大細(xì)胞肺癌4例，鱗狀細(xì)胞癌19例。兩組患者一般資料無(wú)明顯差異(P>0.05)，符合研究條件。本研究已獲得上饒市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2方法 兩組術(shù)前均應(yīng)用雙腔氣管插管全身麻醉下單肺通氣，健側(cè)臥位。單操作孔組：操作孔按原發(fā)灶部位不同，取鎖骨中線(xiàn)至腋中線(xiàn)第4或5肋間隙切口，于腋中線(xiàn)第7或8肋間切開(kāi)1.5 cm長(zhǎng)切口作為觀察孔；單孔組：確保切口位于腋位前線(xiàn)第4～5肋間，長(zhǎng)度在3 cm左右，放入切口保護(hù)套，此切口即為胸腔鏡及操作器械進(jìn)入胸腔的入口。兩組均在胸腔鏡下以腔鏡器械完成標(biāo)準(zhǔn)肺葉切除并清掃縱隔淋巴結(jié)〔5〕。將左側(cè)常規(guī)清掃淋巴結(jié)組數(shù)命名為第4、5、6、7、8、9組，將右側(cè)命名為第2、3、4、7、8、9組，若清掃過(guò)程中遇動(dòng)脈分支繁多，處理難度大時(shí)，可先處理支氣管，再切斷動(dòng)脈，止血后確保無(wú)活動(dòng)出血后留置閉式胸腔引流管。

1.3觀察指標(biāo) ①在術(shù)前及術(shù)后7 d，每組抽取5 ml患者空腹靜脈血，靜置不少于20 min，在保持3 000 r/min轉(zhuǎn)速下離心6 min后取一定量上層血清，采用雙抗夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)試劑盒對(duì)比兩組患者血清疼痛指標(biāo)〔前列腺素(PG)E2、白細(xì)胞介素(IL)-6、皮質(zhì)醇(Cor)〕及氧化損傷指標(biāo)〔缺血修飾清蛋白(IMA)、肌紅蛋白(MYo)、八廓環(huán)磷酰胺(TAC)〕。②在術(shù)前及術(shù)后7 d通過(guò)胸腔鏡檢查活組織，在確定病灶組織后，使用Trizol采集患者血液中的總RNA，隨后將其逆轉(zhuǎn)錄為cDNA。實(shí)時(shí)熒光定量PCR儀完成PCR，將β-actin作為內(nèi)參考，以同樣的PCR條件完成擴(kuò)增，將基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)9、腫瘤壞死因子受體相關(guān)蛋白(TRAP)1、鈣黏附蛋白E(E-cadherin)、Krüppel樣因子(KLF)4 mRNA表達(dá)量通過(guò)反應(yīng)曲線(xiàn)計(jì)算求出。③對(duì)患者進(jìn)行為期3個(gè)月的隨訪調(diào)查，采用生活質(zhì)量調(diào)查簡(jiǎn)表(SF-36)對(duì)患者生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，共8個(gè)維度，每個(gè)維度滿(mǎn)分為100分，總分越高說(shuō)明生活質(zhì)量就越好。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組血清疼痛指標(biāo)比較 術(shù)前比較兩組PGE2、IL-6、Cor，結(jié)果顯示無(wú)明顯差異(P>0.05)；術(shù)后7 d，兩組PGE2、IL-6、Cor均顯著上升，但單操作孔組上升幅度顯著高于單孔組(P<0.01)。見(jiàn)表1。

2.2兩組氧化損傷指標(biāo)比較 術(shù)前兩組IMA、MYo、TAC，無(wú)明顯差異(P>0.05)，術(shù)后7 d，兩組IMA、MYo都明顯上升，且單操作孔組顯著高于單孔組(P<0.01)；兩組TAC都明顯下降，且單操作孔組顯著低于單孔組(P<0.01)。見(jiàn)表2。

2.3兩組病灶內(nèi)侵襲基因表達(dá)量比較 術(shù)前比較兩組MMP9、TRAP1、E-cadherin、KLF4 mRNA的表達(dá)量，結(jié)果無(wú)明顯差異(P>0.05)；術(shù)后7 d，兩組MMP9、TRP1 mRNA表達(dá)量都明顯下降，而且與單操作孔組相比較，單孔組下降效果更顯著(P<0.01)；兩組E-cadherin、KLF4 mRNA表達(dá)量都明顯上升，且兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表2。

2.4兩組生活質(zhì)量比較 術(shù)前兩組各項(xiàng)生活質(zhì)量評(píng)分比較無(wú)顯著性差異(P>0.05)；術(shù)后3個(gè)月，兩組各個(gè)維度評(píng)分均明顯高于術(shù)前，且單孔組較單操作孔組顯著更高(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表1 兩組血清疼痛指標(biāo)比較

表2 兩組病灶內(nèi)侵襲基因表達(dá)量及氧化損傷指標(biāo)比較

表3 兩組生活質(zhì)量比較分,n=39)

3 討 論

微創(chuàng)外科技術(shù)是目前各個(gè)外科發(fā)展的熱點(diǎn)及趨勢(shì)，就治療胸腔疾病而言，傳統(tǒng)的開(kāi)胸手術(shù)逐漸被腔鏡手術(shù)所替代〔6〕。由于老年患者隨年齡的增加，身體素質(zhì)、恢復(fù)能力和免疫力均有不同程度的降低，創(chuàng)傷較大、時(shí)間較長(zhǎng)的傳統(tǒng)多孔腔鏡技術(shù)無(wú)疑對(duì)其治療效果不佳，生存率無(wú)可保障，這在一定程度上推進(jìn)了單孔、單操作孔等微創(chuàng)腔鏡手術(shù)的快速發(fā)展〔7〕。單孔胸腔鏡的手術(shù)入路一般選擇腋前線(xiàn)或腋后線(xiàn)4～7肋間，胸腔鏡、手術(shù)器械從同一切口進(jìn)入，有利于減少切口數(shù)量，縮短切口長(zhǎng)度，盡管對(duì)操作角度有一定的限制，但其優(yōu)勢(shì)顯著，具體包括〔8〕：①操作支點(diǎn)位于胸內(nèi)，在接近靶區(qū)處形成“操作三角”，相較開(kāi)胸手術(shù)并未大幅增加操作難度；②視覺(jué)、操作面在同一矢狀面，有助于精確操作距離；③視野與器械投射面相同，視覺(jué)縱深性得到保留。然而，仍有學(xué)者認(rèn)為單孔胸腔鏡治療肺癌可能存在病灶切除不徹底風(fēng)險(xiǎn)，尤其對(duì)于多伴有胸壁順應(yīng)性低的老年群體而言。

生活質(zhì)量是包括生理及心理特征的廣泛觀念，亦是對(duì)患者生活中全部影響因素的綜合反映〔9〕，隨著醫(yī)學(xué)模式由生物醫(yī)學(xué)模式向生物-心理-社會(huì)醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變，美國(guó)食品藥品管理局選擇腫瘤患者生活質(zhì)量作為評(píng)價(jià)腫瘤療效的重要指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，由于單孔胸腔鏡具有更小的創(chuàng)傷，其對(duì)老年NSCLC患者短期生活質(zhì)量影響相對(duì)較小，這就宏觀證實(shí)了單孔胸腔鏡手術(shù)治療的有效性及可行性。不管是微創(chuàng)手術(shù)或是傳統(tǒng)手術(shù)都會(huì)給病人身體帶來(lái)一些損害，主要體現(xiàn)是內(nèi)環(huán)境的變化，各種細(xì)胞因子增加等，故對(duì)患者血清的各種指標(biāo)的研究具有很重要價(jià)值〔10〕。PGE2、IL-6、Cor為最常用的評(píng)估人體損害的血清學(xué)指標(biāo)〔11〕，其中PGE2系人類(lèi)機(jī)體內(nèi)最主要的細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)控因子之一，在損害早期時(shí)可在各種炎癥遞質(zhì)的誘發(fā)下明顯增高，而Cor則為在下丘腦-垂體-腎上腺軸中產(chǎn)生的皮質(zhì)醇激素之一，當(dāng)人類(lèi)機(jī)體處在損害狀況時(shí)可促進(jìn)腎上腺皮層產(chǎn)生Cor，其中IL-6在創(chuàng)傷后所產(chǎn)生的炎性反應(yīng)和應(yīng)激反應(yīng)中明顯增高。MYo、IMA、TAC是對(duì)機(jī)體氧化受損的主要評(píng)估指標(biāo)〔12〕，TAC可以消除人類(lèi)機(jī)體中過(guò)多的氧自由基，對(duì)人類(lèi)機(jī)體組織細(xì)胞起到防護(hù)效果，MYo、IMA濃度積聚可以導(dǎo)致組織氧化損害，所以檢測(cè)病人氧化受損情況可在一定程度上反映手術(shù)安全性。從本研究結(jié)果可知，采用單孔胸腔鏡對(duì)老年NSCLC患者疼痛及氧化受損指標(biāo)的影響較小。究其原因可能為單孔胸腔鏡手術(shù)切口兼顧了病灶位置、切口引流等作用，其在保證NSCLC患者病灶切除和清掃效果的前提下，減少了胸壁切口、降低組織創(chuàng)傷，而炎癥反應(yīng)和氧化損傷程度與感染創(chuàng)傷程度高度一致，故單孔胸腔鏡較單操作孔胸腔鏡更具優(yōu)勢(shì)。

轉(zhuǎn)移為惡性腫瘤的主要特點(diǎn)，也是造成患者死亡的一個(gè)主要因素〔13〕。何盟國(guó)等〔14〕經(jīng)過(guò)對(duì)比微創(chuàng)術(shù)后與結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的因素，結(jié)論表明相較于傳統(tǒng)手術(shù)治療組，微創(chuàng)手術(shù)治療組的惡性腫瘤存生存率明顯更高。關(guān)于外科手術(shù)后導(dǎo)流液的研究揭示〔15〕，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、內(nèi)皮抑素等增殖因子的水平，在乳腺癌創(chuàng)傷后導(dǎo)流液患者血清中顯著增高，表明上述物質(zhì)的含量與原發(fā)腫瘤切除術(shù)的術(shù)后損傷程度有直接關(guān)系。有研究表明〔16〕，NSCLC在進(jìn)展期時(shí)出現(xiàn)病灶內(nèi)的細(xì)胞外基質(zhì)及基底膜過(guò)度降解、細(xì)胞上皮間質(zhì)遷移增多等情形，以及惡性腫瘤細(xì)胞向腹腔內(nèi)擴(kuò)散和遷移，故其侵襲性生長(zhǎng)與此有關(guān)。而MMP9可以快速水解細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜，并促進(jìn)細(xì)胞侵襲，TRAP1主要在線(xiàn)粒體中特別是在線(xiàn)粒體中膜上表現(xiàn)，并經(jīng)由下信號(hào)分子Smad2/3完成信息轉(zhuǎn)導(dǎo)而增強(qiáng)了MMP9的表現(xiàn)，對(duì)病灶發(fā)生轉(zhuǎn)移起到促進(jìn)作用〔17〕。當(dāng)上皮表類(lèi)數(shù)量減少時(shí)，細(xì)胞的侵襲能力會(huì)有所提高，而作為上皮表類(lèi)的調(diào)節(jié)基因，E-cadherin則能增加上皮特性、保持細(xì)胞間極性和控制細(xì)胞侵襲；KLF4同樣是細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)移的上游調(diào)控分子，其可以將腫瘤病灶內(nèi)的侵襲抑制基因表達(dá)上調(diào)〔18〕。本研究檢測(cè)兩組上述血清學(xué)指標(biāo)水平，以期量化明確兩種術(shù)式與腫瘤微轉(zhuǎn)移的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩種術(shù)式都可以干預(yù)轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞的活躍度，但腫瘤內(nèi)穩(wěn)態(tài)受單孔胸腔鏡手術(shù)的影響相對(duì)較小，可能與單孔胸腔鏡具有更小的創(chuàng)傷有關(guān)，但此結(jié)論尚有待進(jìn)一步前瞻性或大樣本研究予以證明。