王妍 羅曉紅 楊佳苗 周琳 劉連勇 (上海市浦東新區(qū)浦南醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 200125)

2型糖尿病(T2DM)可導(dǎo)致心腦血管疾病、糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變等多種慢性并發(fā)癥。近年來，有學(xué)者提出骨質(zhì)疏松也應(yīng)被納為糖尿病的慢性并發(fā)癥之一。由于糖、骨代謝之間的反饋環(huán)路，糖尿病患者骨質(zhì)疏松風(fēng)險增大〔1〕。胰高血糖素樣肽(GLP)-1可刺激胰腺分泌胰島素而發(fā)揮其降糖作用〔2〕。研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1受體激動劑在降糖的同時，可能還對骨有潛在影響，本研究擬分析利拉魯肽對T2DM患者骨代謝、骨密度的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年1月至2020年12月于上海市浦東新區(qū)浦南醫(yī)院內(nèi)分泌科門診或住院的T2DM 超重、肥胖患者80例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡60～80歲的男性及絕經(jīng)期女性；②據(jù)中國T2DM診療指南(2020版)明確診斷為T2DM，糖化血紅蛋白(HbA1c)≥ 7.0%；③體重指數(shù)(BMI)≥24 kg/m2。排除標(biāo)準(zhǔn)：①1型糖尿病、其他特殊類型糖尿病者；②對試驗藥物過敏或存在禁忌，既往有胰腺炎病史或三酰甘油(TG)≥5.7 mmol/L；③長期應(yīng)用鈣劑、噻唑烷二酮類降糖藥、激素類藥物及其他影響骨代謝藥物者及骨質(zhì)疏松者；④伴有惡性腫瘤、肝腎疾病、甲狀腺及甲狀旁腺疾病或其他內(nèi)分泌疾病者，糖尿病伴有急性并發(fā)癥、精神障礙者；⑤伴有慢性感染、結(jié)締組織疾病、嚴(yán)重感染等影響骨代謝等疾病者。采用隨機(jī)分組方法將患者分為利拉魯肽組和對照組，其中利拉魯肽組2例因胃腸道反應(yīng)不耐受退組。最終利拉魯肽組38例，男15例，女23例，平均年齡(67.11±0.96)歲；對照組40例，男19例、女21例，平均年齡(68.20±0.79)歲。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)，研究對象均知情且同意配合本研究。

1.2研究方法 利拉魯肽組：使用利拉魯肽(諾和諾德制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20110026)1次/d皮下注射，起始劑量0.6 mg皮下注射1次/d，1 w后如無明顯消化道反應(yīng)增加劑量至1.2 mg皮下注射1次/d，1 w后如無明顯消化道反應(yīng)增加劑量至1.8 mg皮下注射1次/d，根據(jù)消化道耐受情況，增加至可耐受最大劑量，并維持至研究結(jié)束，如血糖偏低，及時減少胰島素劑量。對照組：保持原有降糖藥物種類不變，據(jù)血糖調(diào)整胰島素劑量。

1.3采集臨床資料 收集各組性別、年齡，測量身高、體重、腰圍、臀圍。禁食12 h以上，于次日晨空腹抽取肘靜脈血5 ml 檢測糖代謝指標(biāo)、生化指標(biāo)、骨代謝指標(biāo)等。采用雅培C16000生化檢測儀測定空腹血糖(FPG)、血鈣、血磷等生化指標(biāo)。采用化學(xué)發(fā)光法(雅培 I 2000 美國)測定空腹C肽(F-CP)、空腹胰島素(FINS)等指標(biāo)。采用HPLC法(日本愛科來8180)測定HbA1c水平。采用羅氏Cobase602測定25羥基維生素D、β-膠聯(lián)降解產(chǎn)物(CTX)、總Ⅰ型膠原氨基端延長肽(P1NP)、甲狀旁腺素(PTH)。胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=FINS(mIU/L)×FBG(mmol/L)/22.5。

1.4骨密度 采用美國GE公司生產(chǎn)的DPX-NT雙能X線骨密度儀測量正位腰椎(腰L1～L4)及股骨的骨密度。

1.5統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS24.0 軟件進(jìn)行t檢驗、Kruskal-Wallis檢驗。

2 結(jié) 果

2.1兩組干預(yù)前后一般情況及糖代謝指標(biāo)比較 干預(yù)前，兩組體重、腰圍、HbA1c、FPG、F-CP、FINS、HOMA-IR無顯著差異(P>0.05)。干預(yù)后利拉魯肽組體重、BMI、腰圍顯著低于對照組(P<0.05)，見表1。

2.2干預(yù)前后兩組骨代謝相關(guān)指標(biāo)及骨密度比較 干預(yù)前后兩組血鈣、血磷、P1NP、β-CTX、PTH及骨密度均無顯著差異(P>0.05)。見表2。

表1 兩組干預(yù)前后一般情況及糖代謝指標(biāo)比較

表2 兩組干預(yù)前后骨代謝相關(guān)指標(biāo)及骨密度比較

3 討 論

GLP-1是一種30氨基酸肽激素，為結(jié)腸和小腸遠(yuǎn)端的L細(xì)胞合成及分泌的胃腸激素，可以通過作用胰腺β細(xì)胞，增加胰島素分泌，并減少餐后胰高血糖素分泌、減少肝糖輸出，從而降低血糖。利拉魯肽可顯著降糖，降低HbA1c 1.3%～1.5%，同時可以抑制胃腸蠕動，抑制攝食中樞、降低食欲，改善認(rèn)知功能等。本研究T2DM患者應(yīng)用利拉魯肽1年后體重、BMI、FPG及HbA1c顯著下降，與有關(guān)文獻(xiàn)基本符合〔2〕。與非糖尿病者相比，糖尿病患者更易患骨質(zhì)疏松等骨代謝疾病〔3〕，因此在選用降糖藥物同時應(yīng)考慮降糖藥物對骨代謝的影響。

有研究提示，針對糖尿病大鼠應(yīng)用利拉魯肽聯(lián)合胰島素治療可有效降低血糖、改善胰島功能，增加骨密度，減少炎癥因子水平〔4〕。另外一項研究通過利拉魯肽對于糖尿病并發(fā)卵巢切除誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松大鼠的應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)利拉魯肽可以顯著增加成骨細(xì)胞數(shù)量，促進(jìn)新生骨小梁的形成，并誘導(dǎo)股骨組織中成骨標(biāo)志物的表達(dá)，改善骨代謝，提示利拉魯肽對糖尿病并發(fā)骨質(zhì)疏松具有一定的預(yù)防作用〔5〕。

目前基礎(chǔ)研究中，大部分結(jié)論支持利拉魯肽對骨代謝、骨密度、骨質(zhì)量的影響起保護(hù)作用，但臨床研究中的結(jié)論尚有爭議。2021年我國一項針對老年T2DM患者的研究提示，與二甲雙胍組相比，利拉魯肽組骨密度顯著升高，提示利拉魯肽可提高骨密度，改善骨代謝〔6〕。美國一項為期52 w針對肥胖女性的隨機(jī)對照研究結(jié)果顯示，與對照組相比，利拉魯肽組骨形成指標(biāo)增加了16%，骨破壞指標(biāo)與對照組呈相似水平〔7〕。部分研究提示利拉魯肽可能存在骨保護(hù)作用，其相關(guān)機(jī)制可能和以下因素有關(guān)：(1)GLP-1受體激動劑可促進(jìn)骨形成，GLP-1受體激動劑與骨細(xì)胞上的GLP-1受體結(jié)合，增加成骨細(xì)胞數(shù)量，增加與骨形成相關(guān)的基因表達(dá)，增加骨形成因子的表達(dá)水平〔8，9〕。(2)GLP-1受體激動劑可抑制骨吸收，GLP-1受體激動劑可以與甲狀腺C細(xì)胞上的受體結(jié)合，促進(jìn)降鈣素分泌，最終抑制骨的重吸收〔10〕。

但也有研究提示利拉魯肽對骨代謝、骨密度及骨折風(fēng)險無顯著影響。2020年一項丹麥的隨機(jī)、雙盲研究納入了60例T2DM患者，隨機(jī)分為利拉魯肽組及安慰劑組，隨訪26 w后，利拉魯肽組與安慰劑組β-CTX及P1NP均呈相似水平，無統(tǒng)計學(xué)意義〔11〕。此外有研究提示應(yīng)用利拉魯肽與其他降糖藥物相比，T2DM患者的骨折風(fēng)險無顯著差異〔12〕。本研究提示T2DM患者應(yīng)用利拉魯肽1年后P1NP、β-CTX等骨代謝指標(biāo)及骨密度與對照組相比均無顯著差異。由于目前臨床上尚缺乏有關(guān)GLP-1受體激動劑對骨質(zhì)量影響的臨床病理資料，GLP-1對于骨微結(jié)構(gòu)及骨質(zhì)量的影響，僅能從定量CT或高分辨率外周骨定量CT的結(jié)果作參考。2020年一項研究發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽組與安慰劑組相比，定量CT或高分辨率外周骨定量CT的結(jié)果均無顯著差異〔11〕。

但有Meta分析提示，GLP-1受體激動劑應(yīng)用時間越長，保護(hù)骨折風(fēng)險的作用越明顯。52 w以內(nèi)的GLP-1受體激動劑對骨折風(fēng)險可能無明顯保護(hù)作用，但52 w以上的GLP-1受體激動劑應(yīng)用相比其他降糖藥物可能出現(xiàn)保護(hù)骨折風(fēng)險的統(tǒng)計學(xué)意義〔13〕。本研究隨訪1年，還需進(jìn)一步擴(kuò)大研究時間，探索長期利拉魯肽對骨代謝的影響；另一方面，本研究利拉魯肽組2例因胃腸道反應(yīng)退出研究，臨床診療中部分患者也可能由于胃腸道副作用而不能堅持長期應(yīng)用，但GLP-1受體激動劑的胃腸道副作用隨時間會逐漸減輕〔14〕，也提示臨床醫(yī)生應(yīng)鼓勵患者在胃腸道可耐受前提下盡量延長GLP-1受體激動劑的應(yīng)用時間，以期達(dá)到骨代謝保護(hù)的臨床作用。

同時利拉魯肽對骨代謝的影響還可能與其他因素有關(guān)，一方面利拉魯肽減重效果明顯，部分肥胖、超重患者減重、代謝改善后可能出現(xiàn)活動靈活度增加、活動量增大等情況；另一方面利拉魯肽與胰島素等聯(lián)用時可能有低血糖風(fēng)險，活動類型、活動量改變及低血糖可能導(dǎo)致跌倒風(fēng)險增加，進(jìn)而影響骨代謝〔15〕。本研究參與者無骨折出現(xiàn)，但提醒臨床醫(yī)生注意在胰島素、磺脲類藥物等有低血糖風(fēng)險的降糖藥物的基礎(chǔ)上處方GLP-1受體激動劑時，需注意密切監(jiān)測血糖，避免低血糖及摔倒風(fēng)險。

綜上，應(yīng)用利拉魯肽1年對T2DM患者的骨代謝指標(biāo)、骨密度無顯著差異，但需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量、延長隨訪時間，進(jìn)一步深入探討利拉魯肽對骨代謝的影響，以期為糖尿病合并骨質(zhì)疏松的防治提供新思路、新靶點，也提示臨床醫(yī)師在T2DM患者的診治過程中應(yīng)關(guān)注降糖藥物對骨代謝的影響，早期防治骨質(zhì)疏松等疾病。