秦嵐，葉艷欣，方慶虹，梁靜文，陳曉薇，李菀丹，張立力

數(shù)據(jù)顯示，2020年中國新發(fā)癌癥人數(shù)457萬，癌癥負擔進一步加重[1]。隨著臨床治療方法和手段的更新，惡性腫瘤生存率呈現(xiàn)逐漸上升趨勢[2]，癌癥患者的生活質量越來越受到關注。衰弱是由一系列因素引起的，導致個體在一個或多個功能領域(生理、心理、社會)遭受損失，并增加不良后果風險的動態(tài)狀態(tài)[3]。癌癥患者由于受到手術、化療等綜合治療的復雜影響，生理儲備下降，極易發(fā)生衰弱。衰弱會使癌癥患者的依賴性增強，治療耐受性降低，增加其術后并發(fā)癥發(fā)生、疾病進展及死亡的風險，嚴重影響患者的生活質量，并且會增加再入院率和醫(yī)療費用，給家庭和社會帶來沉重的照護負擔[4]。如能早期識別衰弱并給予相應處理，衰弱前期可被逆轉至健康狀態(tài)，一些衰弱狀態(tài)也可被逆轉至衰弱前期，還可降低失能患病率、長期照護的需求及醫(yī)療資源投入。國外學者對癌癥患者的衰弱狀況高度重視，已建立數(shù)據(jù)庫開展相關追蹤研究[5]，我國關于癌癥患者的衰弱研究尚處于初級階段，且主要聚焦于老年癌癥人群及化療期癌癥患者的衰弱現(xiàn)況研究，尚未針對住院癌癥患者構建衰弱風險預測模型。因此，本研究探討住院癌癥患者衰弱的危險因素，構建基于列線圖的風險預測模型，以期為早期識別并預防住院癌癥患者的衰弱提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1對象 采用便利抽樣法，選取入住廣州市2所三級甲等醫(yī)院的570例癌癥患者為研究對象。納入標準：①年齡≥18歲；②經組織學或細胞學診斷為惡性腫瘤；③住院時間≥1 d；④患者和家屬知情同意；⑤意識清楚，溝通無障礙。排除標準：①患有其他嚴重軀體、精神疾病或發(fā)生嚴重并發(fā)癥；②處于疾病急性期或急性發(fā)作后恢復期。采用因變量事件數(shù)法[6](Events Per Variable，EPV)計算樣本量，即因變量發(fā)生的事件數(shù)不少于模型中納入自變量個數(shù)乘以的倍數(shù)?；谇捌谡{研預計危險因素為 20個，EPV 取值≥5才能保證結果的穩(wěn)定，可得出本研究所需的有效樣本量至少為 100 例，經前期30例小樣本測得衰弱發(fā)生率為30%，需要納入的患者數(shù)量為 334 例，再考慮10%的失訪率，因此建模集樣本量應不少于372例。根據(jù)風險預測模型外部驗證的樣本量一般為建模集樣本量1/4～1/2 的原則[7]，考慮10%的失訪率，因此驗證集樣本量應為104～207例。按照時間順序將2020年12月至2021年9月入住廣州市1所三級甲等醫(yī)院的422例患者作為建模集，2021年10～11月入住廣州市另1所三家甲等醫(yī)院的148例患者作為驗證集。本研究通過南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院倫理委員會批準(NFEC-2021-063)。

1.2方法

1.2.1調查工具

1.2.1.1一般資料調查表 由研究者自行編制，包括社會人口學特征和疾病資料兩部分。前者包括年齡、性別、文化程度、居住情況等；后者包括疾病信息和實驗室檢查結果，如疾病類型、病程、TNM分期、手術類型、轉移情況、白細胞介素-6、C-反應蛋白、降鈣素原、紅細胞計數(shù)、血紅蛋白濃度、紅細胞沉降率、D-二聚體、三酰甘油等，以上結果均來源于患者的病歷和衰弱評估當天的實驗室檢查報告，若評估當天沒有檢測，則選取病歷中與衰弱評估日期最近1次的實驗室檢查結果。

1.2.1.2Fried衰弱表型 用于評估研究對象的衰弱狀態(tài)，共5條診斷指標。①非意向性體質量下降：在過去1年內體質量下降≥3 kg或≥5%。②疲乏：在過去1周中出現(xiàn)“我感覺做任何事情都比較費力，缺乏干勁”超過3 d，患者自評是或否。③行走速度下降：行走5 m所需要的時間。判斷標準為：男性，身高≤173 cm，用時≥7 s；身高>173 cm，用時≥6 s。女性，身高≤159 cm，用時≥7 s；身高>159 cm，用時≥6 s。④握力低：使用CAMRY電子握力計(型號EH101)測量，本研究在紙質版問卷調查當天測量，左右手各測量1次，取2次平均值。判斷標準為：男性，BMI≤24，握力≤29 kg；BMI為24.1～26.0，握力≤30 kg；BMI為26.1～28.0，握力≤30 kg；BMI>28，握力≤32 kg。女性，BMI≤23，握力≤17 kg；BMI為23.1～26.0，握力≤17.3 kg；BMI為26.1～29.0，握力≤18 kg；BMI>29，握力≤21 kg。⑤軀體活動量降低：以國際體力活動問卷-短卷(IPAQ)評估，≤600 MET-min/周為活動降低。滿足3項及以上為衰弱，滿足1～2項為衰弱前期[8]。

1.2.1.3安德森癥狀評估量表 用于評估研究對象過去24 h癥狀的嚴重程度，包含13個癥狀條目。各條目采用0～10分計分，0分表示無癥狀，1～3分為輕度，4～6分為中度，7～10分為重度。中文版量表具有良好的信效度[9]。本研究中該量表的Cronbach′s α系數(shù)為0.848。

1.2.1.4醫(yī)院焦慮抑郁量表 用于評估研究對象的焦慮、抑郁情況。每個分量表各7個條目，采用0～3分評分，分量表得分0～7分為無癥狀，8～10分為癥狀可疑，11～21分為肯定存在癥狀[10]。本研究中焦慮、抑郁分量表的Cronbach′s α系數(shù)均為0.833。

1.2.1.5中文版失志量表 由Kissane等[11]編制，共24個條目。選項“非常不同意”至“非常同意”分別計0～4分，總分96分。得分越高表明失志現(xiàn)象越嚴重，高于30分診斷為高失志。采用洪曉琪等[12]漢化的中文版量表，在本研究中的Cronbach′s α系數(shù)為0.908。

1.2.1.6營養(yǎng)風險篩查2002 用于評估研究對象是否存在營養(yǎng)不良風險，該工具包括疾病嚴重程度評分、營養(yǎng)受損評分(體重指數(shù)、近期體質量變化和膳食攝入變化)、年齡評分(>70歲)，評分≥3分為存在營養(yǎng)風險[13]。

1.2.1.7Barthel指數(shù)量表 用于評估研究對象的日?；顒幽芰Γ?0個條目。根據(jù)患者完成每項內容所需要幫助的程度分別計10分、5分、0分，總分100分，61～100分為生活基本自理，41～60分為生活部分自理，0～40分為生活完全不能自理，依賴明顯或完全依賴。

1.2.2資料收集方法 由經過統(tǒng)一培訓的5名研究者采用統(tǒng)一指導語說明研究目的，獲得知情同意，并由患者簽署知情同意書。隨后評估患者衰弱情況，并發(fā)放紙質問卷。對部分填寫問卷困難者采用問詢的方式，由研究者代為填寫。發(fā)放問卷577份，7份問卷填寫不完整視為無效問卷，共回收570份有效問卷，問卷有效率為98.8%。

1.2.3統(tǒng)計學方法 應用SPSS25.0軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料不符合正態(tài)分布，采用M(P25，P75)表示，均數(shù)作為輔助評價數(shù)據(jù)。采用探索性因子分析，結合方差最大正交旋轉法，提取特征值>1且因子載荷>0.35的癥狀組成癥狀群，癥狀群內癥狀得分總和作為自變量，采用非參數(shù)Mann-WhitneyU檢驗進行組間比較。計數(shù)資料采用頻數(shù)、百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。將單因素分析有統(tǒng)計學意義的變量納入logistic回歸。通過R Studio(4.1.1)軟件構建列線圖風險預測模型。采用Bootstrap自抽樣法對模型進行內部驗證，利用驗證集數(shù)據(jù)對模型進行外部驗證。繪制ROC曲線、校正曲線及臨床決策曲線(Decision Curve Analysis，DCA)。

2 結果

2.1住院癌癥患者一般資料 570例患者中，男361例，女209例；年齡18～85(54.08±12.58)歲。食管癌22例，胃癌52例，結直腸癌105例，肝癌126例，肺癌125例，鼻咽癌37例，乳腺癌16例，子宮內膜癌16例，其他癌癥71例。TNM分期：Ⅰ期29例，Ⅱ期82例，Ⅲ期149例，Ⅳ期310例。未手術442例，姑息性手術58例，根治性手術70例。病程<1個月110例，1～個月102例，3～6個月102例，>6個月256例。首次確診436例，復發(fā)46例，轉移75例，有腫瘤病史的新發(fā)腫瘤13例。有化療史327例，有放療史96例。

2.2住院癌癥患者衰弱發(fā)生情況 570例患者中，無衰弱91例，衰弱前期287例，衰弱192例，衰弱發(fā)生率為33.7%。非意向性體質量下降259例，疲乏267例，行走速度下降154例，握力低253例，軀體活動量降低192例。焦慮發(fā)生率19.1%，抑郁發(fā)生率24.7%，高失志狀態(tài)41.6%。

2.3住院癌癥患者癥狀發(fā)生情況及癥狀群 對建模集安德森癥狀評估量表中的13個癥狀進行探索性因子分析顯示，KMO統(tǒng)計量為0.855，Bartlett球形檢驗χ2=1 556.020(P<0.01)，適于因子分析。提取特征值>1的因子共3個，對總方差的貢獻率為52.843%。根據(jù)癥狀特點，將因子命名為神經心理癥狀群、消化道癥狀群及軀體癥狀群。見表1。

表1 住院癌癥患者癥狀發(fā)生情況及癥狀群提取(n=422)

2.4無衰弱與衰弱住院癌癥患者資料比較有統(tǒng)計學意義的項目 見表2。

表2 無衰弱與衰弱住院癌癥患者資料比較有統(tǒng)計學意義的項目

2.5住院癌癥患者衰弱的多因素logistic回歸分析 為方便統(tǒng)計分析及臨床應用，將實驗室指標轉化為分類變量，通過ROC曲線確定各變量的最佳截斷值(白細胞介素-6=16.637 pg/mL，C-反應蛋白=39.621 mg/L，降鈣素原=0.0425 ng/mL，紅細胞計數(shù)=4.29×1012/L，血紅蛋白=165 g/L，紅細胞沉降率=26.729 mm/h，D-二聚體=2.815 mg/L，三酰甘油=170.094 mg/L為最佳截斷值)。以衰弱為因變量(無衰弱及衰弱前期=0，衰弱=1)，單因素分析中有統(tǒng)計學意義的變量為自變量，對自變量進行共線性診斷，結果顯示方差膨脹因子(VIF)均小于5，說明變量間不存在共線性。最終，造口(X1)、營養(yǎng)狀況(X2)、抑郁(X3)、神經心理癥狀群(X4)、消化道癥狀群(X5)、白細胞介素-6(X6)、D-二聚體(X7)為住院癌癥患者發(fā)生衰弱的獨立危險因素(見表3)。由回歸結果可得：logitP=-2.823+1.491X1+0.703X2+0.117X3+0.058X4+0.054X5+0.849X6+0.644X7。

表3 住院癌癥患者衰弱的logistic回歸分析結果

2.6住院癌癥患者衰弱風險預測模型的構建 將logistic回歸分析中衰弱發(fā)生的獨立危險因素納入R Studio(4.1.1)軟件，構建列線圖，見圖1。將各個危險因素的實際值作一垂線與分數(shù)軸相交，相交點對應的水平軸得分即為此危險因素的得分。如1例有造口、D-二聚體為1.94 mg/L、白細胞介素-6為20 pg/mL、有營養(yǎng)風險、抑郁得分4分、神經心理癥狀群5分、消化道癥狀群10分的患者、風險得分分別為56分、0分、32分、26分、18分、12分、20分，總分值為164分，投影到列線圖中“風險”的定位即該患者發(fā)生衰弱的風險概率約為80%。建模集ROC曲線下面積為0.788(95%CI：0.741～0.835)，靈敏度為74.6%，特異度為73.3%。Hosmer-Lemeshow檢驗：χ2=8.480，P=0.388。驗證集ROC曲線下面積為0.735(95%CI：0.653～0.817)。Brier得分為0.205，校準斜率為0.625，校準曲線實際值和預測值一致性較高，見圖2、3。

圖1 住院癌癥患者衰弱風險預測的列線圖模型

圖2 列線圖模型預測住院癌癥患者衰弱風險的內部驗證校準圖

圖3 列線圖模型預測住院癌癥患者衰弱風險的外部驗證校準圖

2.7風險預測模型的臨床可用性評價 本研究構建的風險預測模型的DCA如圖4所示，橫坐標代表閾值概率，縱坐標代表凈獲益率。粗黑虛線和灰虛線代表兩種極端情況(粗黑虛線假設患者均未接受干預措施，凈獲益率為0?；姨摼€表示患者均接受干預措施，凈效益是斜率為負值的反斜線)?；覍嵕€則表示本預測模型的凈獲益率。灰實線不靠近兩條極端情況線，且整體靠近右上角，表明利用本模型對衰弱高危人群進行干預具有臨床應用價值。

圖4 列線圖模型的決策曲線分析圖

3 討論

3.1住院癌癥患者衰弱現(xiàn)狀 國外研究顯示，癌癥患者衰弱發(fā)生率為6.0%～86.0%，中位報告衰弱發(fā)生率為42%[4]，成年癌癥患者衰弱發(fā)生率為9.1%～59.0%，是年齡、性別和種族匹配人群衰弱發(fā)生率的2～4倍[14]。本研究顯示，住院癌癥患者衰弱檢出率為33.7%，低于陳霞[15](67.3%)和陳菲菲等[16](36.3%)的研究結果，但高于Hayek等[17]的研究結果(6.4%)。造成差異的原因可能是：①本研究與前兩者使用的評估工具不同，會造成檢出率差異；②化療作為壓力源可能加速衰弱的發(fā)生，因而陳霞[15]調查化療期患者的衰弱檢出率較高；③Hayek等[17]納入的對象平均年齡(37.6±9.6歲)，低于本研究對象平均年齡(54.08±12.58歲)。隨著年齡的增長，患者發(fā)生衰弱的可能性會增高[16]。提示醫(yī)護人員應運用可靠的工具對住院癌癥患者進行衰弱篩查，早期識別、預防及干預。

3.2住院癌癥患者衰弱的相關危險因素分析 本研究顯示，有造口的癌癥患者衰弱風險是無造口患者的4.442倍，且有造口患者每周總體力活動時間少于無造口患者(P<0.05)。造口和癌癥的雙重打擊導致患者的鍛煉自我效能感降低[18]。一方面，患者需要護理造口，運動鍛煉時間減少；另一方面，很多患者擔心外出時自我形象受損或無力處理造口突發(fā)情況，而選擇在室內活動，導致中等以上強度的體力活動減少。規(guī)律運動能有效提高機體肌肉力量，改善炎癥反應和氧化應激，促進新陳代謝和細胞修復，從而預防衰弱的發(fā)生[19]。因此，可開展造口知識講座，提供延續(xù)性護理等支持手段來促進患者對造口的正確認識，增加身體鍛煉等健康促進行為。但本研究納入的造口患者較少，可能存在入院率偏倚，今后可開展大樣本研究進一步證實造口對癌癥患者衰弱的影響。

本研究表明，高D-二聚體的癌癥患者衰弱風險增加，與郭紅菊等[20]在老年住院患者中的研究結果一致。D-二聚體是纖維蛋白形成和降解的產物，其水平升高對診斷血栓性疾病具有重要意義。衰弱主要表現(xiàn)為軀體功能下降和抗應激能力減退，血栓事件是影響身體功能下降的重要因素[21]。此外，D-二聚體參與的凝血系統(tǒng)激活以及繼發(fā)性凝血改變的炎性反應可能與衰弱的發(fā)生直接或間接相關[22]，但橫斷面研究無法證實衰弱與高D-二聚體的因果關系，有待進行縱向研究及機制研究。在癌癥治療過程中，內在的(如慢性炎癥)和外在的(如放療和分子損傷)應激源都可能損害身體細胞修復和生理穩(wěn)態(tài)的能力，從而導致過早衰弱[14]。

白細胞介素-6是住院癌癥患者衰弱的獨立危險因素，與施紅等[23]在老年人中的調查結果一致。白細胞介素-6可促進破骨細胞成熟分化和骨質流失，引起骨密度降低，加速骨骼肌減少，從而加速衰弱[24]。一項系統(tǒng)綜述表明，身體、心理和社會衰弱領域最常見的組成部分有行動平衡能力、營養(yǎng)狀況和認知功能[25]。本研究中，有營養(yǎng)風險的癌癥患者發(fā)生衰弱的風險是營養(yǎng)正?；颊叩?.019倍，癌癥患者發(fā)生營養(yǎng)不良的風險與腫瘤的影響、癌癥治療的毒副反應、惡病質和厭食癥有關，若長期營養(yǎng)不良則會導致機體肌肉質量降低，生理儲備下降，引發(fā)肌少癥和衰弱[26]，而衰弱的出現(xiàn)又會進一步加重營養(yǎng)不良，兩者相互影響[27]。歐洲營養(yǎng)與代謝學會推薦腫瘤患者首選口服營養(yǎng)補充(Oral Nutritional Supplement，ONS)，表明即使在炎癥情況下，ONS添加必需氨基酸或大劑量亮氨酸也可以改善肌肉蛋白質合成，且強調了營養(yǎng)干預必須伴隨運動訓練[28]。Liao等[29]研究表明，蛋白質補充法聯(lián)合運動治療在老年人肌少癥和衰弱中的作用顯著，今后應早期評估癌癥患者出現(xiàn)營養(yǎng)不良的風險；進行多方面廣泛評估，如測量身體成分、靜息能量消耗；使用多模式營養(yǎng)干預和個性化計劃，包括增加營養(yǎng)攝入，減輕炎癥和高代謝壓力，并增加體力活動[30]。

本研究中，住院癌癥患者抑郁發(fā)生率為24.7%，且抑郁是住院癌癥患者發(fā)生衰弱的獨立危險因素，與既往研究[31-32]一致。有研究顯示，存在抑郁情緒的患者C-反應蛋白、白細胞介素-6明顯升高，而這些炎性因子與衰弱癥狀中的肌肉質量下降和肌肉功能受損密切相關[33]。衰弱與抑郁之間的正相關關系已被證明，但兩者是相互影響還是存在共同病理生理基礎還存在爭議[34]。

本研究發(fā)現(xiàn)，住院癌癥患者存在3個癥狀群，其中神經心理癥狀群和消化道癥狀群為衰弱的獨立危險因素。癌腫本身及化療藥物等可能會導致機體出現(xiàn)周圍神經病變，表現(xiàn)為急性或慢性神經毒性反應，急性期會出現(xiàn)惡心、嘔吐等消化道癥狀，加之各種原因導致的食欲下降會影響患者的能量攝入，出現(xiàn)營養(yǎng)不良，提高罹患衰弱風險；慢性神經毒性則會表現(xiàn)為健忘、感覺遲鈍、肌無力與萎縮等軀體功能異常。已有研究表明，衰弱還與情緒困擾有關[35]，突發(fā)的癌癥事件嚴重影響患者的正常工作及社交活動，可能會導致患者對生活產生迷茫感和無助感，易出現(xiàn)苦惱、悲傷感等負性情緒，悲傷感又可作為抑郁癥的預測因子[36]。以上癥狀同時發(fā)生，相互作用形成相對穩(wěn)定的癥狀群，對癌癥患者的機體、身心造成更為突出的困擾，增加了衰弱發(fā)生的風險。從癥狀群的角度探討癌癥衰弱患者的癥狀經歷對開展相關癥狀管理，延緩或逆轉衰弱進程具有重要的現(xiàn)實意義。

3.3構建的風險預測模型具有較好的區(qū)分度和校準度 目前對癌癥患者的衰弱評估主要借助于評估量表，但眾多量表的開發(fā)大多是基于老年人，尚未考慮癌癥因素和其他年齡段人群，故不適用于癌癥患者。并且現(xiàn)有的評估量表僅能評估衰弱程度，而無法對衰弱風險進行預測，不利于衰弱的早期預防。臨床風險預測模型是指利用多因素模型估算某種疾病或結局發(fā)生的概率[37]，為治療干預或健康教育提供更直觀、更有效的科學依據(jù)。列線圖是一種通過帶有刻度線段所展示的平面圖形，使預測結果更可讀易懂[38]。本研究在獲取患者衰弱的資料時，基于Gobbens衰弱整合模型[3]，在軀體維度的基礎上，加入心理學指標及實驗室指標等客觀指標，能夠較全面地反映癌癥患者的衰弱情況。 構建的列線圖模型外部驗證結果顯示，ROC曲線下面積為0.735；校準圖中的預測曲線與校準曲線均與理想曲線貼合，Brier得分為0.205。提示風險預測模型能有效識別住院癌癥患者的衰弱風險。

4 小結

本研究顯示，住院癌癥患者衰弱檢出率較高，造口、D-二聚體、白細胞介素-6、有營養(yǎng)風險、抑郁、神經心理癥狀群及消化道癥狀群是住院癌癥患者發(fā)生衰弱的獨立危險因素。醫(yī)護人員應針對癌癥患者衰弱進行早期篩查，建議納入入院評估范疇，針對性地進行衰弱分級管理，從而減少衰弱的發(fā)生及延緩衰弱進展，最終達到減輕衰弱對患者造成的身體傷害和經濟負擔。本研究樣本僅限于廣州市，調查的影響因素有限；今后應進行大樣本量、多中心的研究；進行深入的機制研究以發(fā)現(xiàn)癌癥衰弱的生物學標志物；全面納入影響因素，改進模型的預測效能；開發(fā)網頁版計算器，使臨床應用更便捷，從而促進癌癥患者衰弱的預防和管理。