李紅菊，羅廣立

（河南省漯河市中心醫(yī)院血液科，漯河462000）

多發(fā)性骨髓瘤是骨髓中克隆性漿細(xì)胞惡性增生導(dǎo)致的一種漿細(xì)胞惡性疾病，臨床大部分患者存在單克隆免疫球蛋白（M蛋白）或其輕鏈的分泌，導(dǎo)致相關(guān)器官組織損傷[1]。臨床癥狀主要表現(xiàn)為貧血、骨痛、高鈣血癥、感染等，好發(fā)于中老年人群，臨床治療藥物有硼替佐米、來那度胺等，達(dá)雷妥尤單抗2019年在我國(guó)批準(zhǔn)用于多發(fā)性骨髓瘤的治療，臨床關(guān)于達(dá)雷妥尤單抗有效性及安全性數(shù)據(jù)較少[2-3]。本文回顧性分析2019年12月至2020年10月在本院使用達(dá)雷妥尤單抗進(jìn)行治療的82例復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤患者的臨床資料，探究達(dá)雷妥尤單抗治療復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤效果及對(duì)腫瘤標(biāo)志物影響，以期能夠?yàn)榕R床提供用藥指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年12月至2020年10月于本院進(jìn)行達(dá)雷妥尤單抗治療的82例復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤患者的臨床資料進(jìn)行回顧性研究。原發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤是指應(yīng)用4～6個(gè)誘導(dǎo)療程后并未達(dá)到微小緩解（MR）、部分緩解（PR）及以上療效。復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤指前一線治療后獲得MR以上療效或最多僅獲得MR療效，但在60 d內(nèi)迅速進(jìn)展。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤診斷；均使用達(dá)雷妥尤單抗治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他系統(tǒng)腫瘤、其他血液系統(tǒng)疾病。82例復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤患者免疫球蛋白分型、修訂的國(guó)際分期系統(tǒng)（R-ISS）分期[4]、既往用藥情況及抗骨髓瘤治療情況等基線資料，見表1。研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤患者一般資料

1.2 研究方法 按用達(dá)雷妥尤單抗（Cilag AG，注冊(cè)證號(hào)S20190030）劑量的不同分為A組（劑量：16 mg/kg，n=48例）、B組（劑量：800 mg/次，固定劑量輸注，n=29例）、C組（400 mg/次劑量輸注，1次/周，n=5例）。A組和B組患者前3周在d1、d8、d15分別給藥；第4～9周每3周給藥1次（第4周第1 d給藥、第7周第1 d給藥）；第9周后每4周給一次藥；C組患者每周給藥1次。先給予患者20 mg地塞米松磷酸鈉注射液預(yù)防過敏反應(yīng)、口服對(duì)乙酰氨基酚、肌注鹽酸異丙嗪，再輸注達(dá)雷妥尤單抗；患者第一次輸注達(dá)雷妥尤單抗時(shí)為預(yù)防氣道痙攣加用孟魯司特。根據(jù)經(jīng)治醫(yī)師判斷是否采用聯(lián)合用藥。

1.3 療效評(píng)估 檢測(cè)患者病毒性肝炎指標(biāo)；治療5周后采用《中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2020年修訂）》[5]的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)估。采用美國(guó)常見不良反應(yīng)術(shù)語評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE V5.0）記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況，分析使用達(dá)雷妥尤單抗患者的安全性。監(jiān)測(cè)患者輸注達(dá)雷妥尤單抗前、治療5周后體內(nèi)M蛋白、β2微球蛋白等腫瘤標(biāo)志物變化情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，以（±s）表示計(jì)量資料，采用t檢驗(yàn)；以[n(%)]表示計(jì)數(shù)資料，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 聯(lián)合治療情況 采用達(dá)雷妥尤單抗+硼替佐米+地塞米松磷酸鈉注射液方案（DVd）治療患者53例（64.63%），采用達(dá)雷妥尤單抗+泊馬度胺+地塞米松磷酸鈉注射液方案（DPd）治療患者14例，采用單藥達(dá)雷妥尤單抗方案治療患者12例（14.63%）采用達(dá)雷妥尤單抗+伊沙佐米+地塞米松磷酸鈉注射液方案（D+ID）治療患者3例（3.66%）。

2.2 復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤患者用藥情況及療效評(píng)估A組總體緩解率為81.25%，B組總體緩解率為62.07%，C組總體緩解率為60.00%，使用達(dá)雷妥尤單抗治療患者總體緩解率73.17%，3組總體緩解率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），見表2。

表2 復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤患者用藥情況及療效評(píng)估

2.3 患者經(jīng)達(dá)雷妥尤單抗治療前后腫瘤標(biāo)志物水平變化 治療前三組M蛋白、β2微球蛋白水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），治療5周后3組M蛋白、β2微球蛋白水平無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），3組M蛋白、β2微球蛋白水平顯著低于治療前（P＜0.05），見表3。

表3 患者經(jīng)達(dá)雷妥尤單抗治療前后腫瘤標(biāo)志物水平變化(±s)

表3 患者經(jīng)達(dá)雷妥尤單抗治療前后腫瘤標(biāo)志物水平變化(±s)

注：與治療前比較*P＜0.05。

治療前治療后組別 例數(shù)M蛋白（g/L） β2微球蛋白（μg/mL）M蛋白（g/L） β2微球蛋白（μg/mL）A組4813.49±3.3215.74±4.155.17±1.52*3.76±1.32*B組2912.98±3.1314.87±4.625.23±1.55*3.79±1.34*C組513.12±3.2915.31±4.305.22±1.56*3.82±1.31*

2.4 3組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況A組發(fā)生過敏4例，惡心嘔吐4例，血液學(xué)不良反應(yīng)（淋巴細(xì)胞減少、血小板減少、中性粒細(xì)胞減少）5例，1例因血小板減少延遲用藥，不良反應(yīng)發(fā)生率為27.08%（13/48），B組發(fā)生過敏2例，支氣管痙攣1例，肺部感染2例，血液學(xué)不良反應(yīng)（淋巴細(xì)胞減少、血小板減少、中性粒細(xì)胞減少）4例，1例因肺部感染延遲用藥，不良反應(yīng)發(fā)生率為31.03%（9/29），C組發(fā)生血液學(xué)不良反應(yīng)（淋巴細(xì)胞減少）1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為20.0%（1/5），總不良反應(yīng)發(fā)生率為28.05%（23/82），3組不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異（P＞0.05）。

3 討論

多發(fā)性骨髓瘤是一種漿細(xì)胞惡性克隆性增生性疾病，對(duì)蛋白酶體抑制劑耐藥、免疫調(diào)節(jié)劑耐藥的大部分多發(fā)性骨髓瘤患者在治療過程中會(huì)出現(xiàn)病情反復(fù)的問題，導(dǎo)致相關(guān)器官及組織受損，嚴(yán)重影響預(yù)后[6-8]。多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病原因尚不明確，有學(xué)者認(rèn)為[9]可能與年齡增長(zhǎng)、職業(yè)、輻射及生活環(huán)境有關(guān)，臨床對(duì)復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤的治療現(xiàn)狀非常重視，隨著達(dá)雷妥尤單抗的出現(xiàn)，多發(fā)性骨髓瘤的治療進(jìn)入免疫治療時(shí)代，達(dá)雷妥尤單抗是一種人源化抗CD38IgG-K單克隆抗體，CD38在漿細(xì)胞表面表達(dá)程度很高，藥物通過補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用、抗體依賴性細(xì)胞吞噬作用、抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用及直接的細(xì)胞凋亡等機(jī)制誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[10-11]。其安全性及有效性已獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，被允許用于多發(fā)性骨髓瘤的單藥及聯(lián)合治療[12]。

本研究結(jié)果顯示，A組總體緩解率為81.25%，B組總體緩解率為62.07%，C組總體緩解率為60.00%，使用達(dá)雷妥尤單抗治療患者總體緩解率73.17%，使用標(biāo)準(zhǔn)劑量（16 mg/kg）的A組患者療效高于B組和C組，標(biāo)準(zhǔn)劑量按照患者體質(zhì)量針對(duì)性用藥，療效高于固定劑量。治療5周后3組M蛋白、β2微球蛋白水平無顯著差異，3組M蛋白、β2微球蛋白水平顯著低于治療前（P＜0.05）。達(dá)雷妥尤單抗會(huì)發(fā)生輸注相關(guān)毒副作用，主要表現(xiàn)為咳嗽、呼吸困難、咽喉刺激、支氣管痙攣、感染、過敏、惡心嘔吐，本研究82例復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤患者中，不良反應(yīng)發(fā)生率為28.05%（23/82），3組均發(fā)生不同程度的不良反應(yīng)，其中A組1例患者因血小板減少延遲用藥，B組1例患者因肺部感染延遲用藥，均經(jīng)對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)，臨床治療是應(yīng)注意聯(lián)合糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥物、非甾類消炎藥預(yù)防患者輸注達(dá)雷妥尤單抗時(shí)不良反應(yīng)的發(fā)生[13]。

綜上，使用達(dá)雷妥尤單抗及聯(lián)合治療對(duì)復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤患者療效顯著，臨床可根據(jù)患者具體病情選用以達(dá)雷妥尤單抗為主的治療方案。聯(lián)合用藥方面仍需進(jìn)一步研究，期待找到更高效的用藥方案。