沈侃，許東偉，李俊，程智慧，瞿煒，鄧星奇

(上海市浦東新區(qū)周浦醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，上海 201318)

膿毒癥是感染引發(fā)的炎癥反應(yīng)失調(diào)所致的危及生命的器官功能障礙[1]。急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)是膿毒癥常見(jiàn)的并發(fā)癥，發(fā)病率高達(dá)60%[2]。有研究顯示，AKI的延遲恢復(fù)與持續(xù)腎替代治療需求增加、死亡率增高以及殘余腎功能較差密切相關(guān)[3]。2017年急性透析質(zhì)量倡議將48 h內(nèi)腎功能未恢復(fù)的AKI定義為持續(xù)性AKI[4]。研究顯示，持續(xù)性AKI與膿毒癥及危重患者預(yù)后密切相關(guān)[5-8]。但是目前持續(xù)性AKI的診斷依賴(lài)于肌酐動(dòng)態(tài)變化，診斷具有滯后性，不利于早期腎臟替代治療的及時(shí)介入以及更加個(gè)體化的液體管理。近年開(kāi)展的多項(xiàng)針對(duì)持續(xù)性AKI早期診斷的臨床研究均未取得良好的效果[7,9-10]。降鈣素原(procalcitonin，PCT)是降鈣素的前體，由甲狀旁腺分泌，含有116個(gè)亞基，分子量為13 600[11]。正常人群僅能檢測(cè)到少量的PCT。細(xì)菌感染后，PCT可在3～6 h內(nèi)迅速升高，24 h達(dá)到高峰[11]。PCT檢測(cè)便捷、易于獲取，已廣泛用于臨床，PCT的動(dòng)態(tài)變化廣泛用于評(píng)估膿毒癥預(yù)后以及指導(dǎo)抗感染治療。近年研究顯示，PCT對(duì)危重患者及膿毒癥患者AKI早期診斷有一定的價(jià)值[12-13]。但目前還沒(méi)有PCT對(duì)膿毒癥持續(xù)性AKI早期診斷價(jià)值的相關(guān)研究?；诖?，本研究旨在探討PCT及其動(dòng)態(tài)變化對(duì)膿毒癥持續(xù)性AKI的早期診斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2020年3月至2021年4月上海市浦東新區(qū)周浦醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科收治的74例膿毒癥AKI患者的臨床資料進(jìn)行回顧性隊(duì)列研究，其中男44例、女30例，年齡21～97歲，平均(67.8±19.0)歲。根據(jù)AKI后48 h內(nèi)血清肌酐(serum creatinine，SCr)水平是否恢復(fù)正常分為持續(xù)性AKI組(44例)和短暫性AKI組(30例)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合膿毒癥3.0[1]診斷標(biāo)準(zhǔn)。②符合改善全球腎臟病預(yù)后組織(Kidney Disease:Improving Global Outcomes，KDIGO)的AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)[14]，即48 h內(nèi)SCr升高≥26.5 μmol/L或SCr升高≥1.5倍基線(xiàn)或尿量≤0.5 ml/(kg·h)，且持續(xù)6 h。基線(xiàn)SCr為前三個(gè)月SCr的最低值。若無(wú)法獲取SCr值，可采用腎臟病膳食改良公式[15]通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)率的正常值[75 ml/(min·1.73 m3)]計(jì)算SCr值。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≤18歲；②診斷AKI后48 h內(nèi)死亡者；③慢性腎功能不全者；④48 h內(nèi)接受腎臟替代治療者；⑤PCT監(jiān)測(cè)連續(xù)2次大于最高值，導(dǎo)致無(wú)法判斷PCT動(dòng)態(tài)變化者。

1.2方法

1.2.1資料收集 收集患者性別、年齡、體重、合并癥、感染部位、臨床評(píng)分、KDIGO分級(jí)以及AKI確診時(shí)、確診1 d、確診2 d的血常規(guī)、PCT、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)檢測(cè)結(jié)果。根據(jù)AKI確診后24 h內(nèi)各指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果的最差值進(jìn)行序貫器官衰竭評(píng)估(sequential organ faliure assessment，SOFA)評(píng)分和急性生理學(xué)和慢性健康狀況評(píng)價(jià)Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHEⅡ)評(píng)分。各檢測(cè)指標(biāo)差值[ΔPCT、Δ白細(xì)胞(white blood cell，WBC)計(jì)數(shù)、ΔCRP、ΔSCr]定義為AKI確診1 d、確診2 d的檢測(cè)結(jié)果與AKI確診當(dāng)日的差值，比較兩組各時(shí)點(diǎn)同一指標(biāo)及各指標(biāo)動(dòng)態(tài)變化(與確診當(dāng)日比較)。

1.2.2檢測(cè)方法 采用多角度偏振光分類(lèi)法、使用血細(xì)胞分析儀(雅培廣州生物分析技術(shù)有限公司生產(chǎn)，型號(hào)：CELL-DYN RUBY)及配套原裝試劑盒檢測(cè)血常規(guī)。采用免疫濁度分析儀(芬蘭Orion Diagnostica公司生產(chǎn)，型號(hào)：QuickRead go)及原裝試劑盒測(cè)定CRP，檢測(cè)范圍8～350 mg/L；采用干式免疫熒光定量法、使用熒光定量分析儀(南京基蛋生物科技有限公司生產(chǎn)，型號(hào)：Getein1100)及配套原裝試劑盒(南京基蛋生物科技有限公司生產(chǎn))檢測(cè)PCT，檢測(cè)范圍0.1～100 μg/L。使用全自動(dòng)生化免疫分析儀(美國(guó)強(qiáng)生公司生產(chǎn)，型號(hào)：VITROS 5600)及配套原裝試劑盒檢測(cè)SCr，檢測(cè)范圍4～9 904 μmol/L。

2 結(jié) 果

2.1兩組一般資料比較 兩組性別、年齡、體重、合并癥、感染部位比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。持續(xù)性AKI組SOFA評(píng)分、APACHEⅡ評(píng)分以及KDIGO 3級(jí)患者占比均高于短暫性AKI組(均P<0.01)。見(jiàn)表1。

表1 兩組膿毒癥AKI患者一般資料比較

續(xù)表1

2.2兩組檢驗(yàn)指標(biāo)及其動(dòng)態(tài)變化比較 AKI確診當(dāng)日，兩組SCr、WBC計(jì)數(shù)、PCT、CRP比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。AKI確診1 d，持續(xù)性AKI組SCr、PCT水平高于短暫性AKI組(P<0.05或P<0.01)，但兩組WBC計(jì)數(shù)、CRP比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。AKI確診2 d，持續(xù)性AKI組SCr、WBC計(jì)數(shù)、PCT、CRP均高于短暫性AKI組(P<0.05或P<0.01)。且持續(xù)性AKI組ΔSCr-24 h、ΔSCr-48 h、ΔWBC-48 h、ΔPCT-24 h、ΔPCT-48 h、ΔCRP-48 h均高于短暫性AKI組(P<0.05或P<0.01)，但兩組ΔWBC-24 h、ΔCRP-24 h比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組膿毒癥AKI患者不同時(shí)間點(diǎn)指標(biāo)及指標(biāo)動(dòng)態(tài)變化比較 [M(P25,P75)]

PCT動(dòng)態(tài)變化顯示，確診后持續(xù)性AKI組PCT水平呈進(jìn)行性升高趨勢(shì)，而短暫性AKI組PCT水平呈進(jìn)行性降低趨勢(shì)，見(jiàn)圖1。

注：AKI為急性腎衰竭，PCT為降鈣素原；a與確診當(dāng)日比較，P<0.001，與確診1 d比較，bP<0.001，cP<0.05

2.3膿毒癥AKI患者PCT動(dòng)態(tài)變化與SCr動(dòng)態(tài)變化的相關(guān)性 Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示，ΔScr-24 h與ΔPCT-24 h呈正相關(guān)(r=0.560，P<0.001)，見(jiàn)圖2。ΔScr-48 h與ΔPCT-48 h呈正相關(guān)(r=0.773，P<0.001)，見(jiàn)圖3。

注：AKI為急性腎衰竭，Scr為血清肌酐，PCT為降鈣素原

注：AKI為急性腎衰竭，Scr為血清肌酐，PCT為降鈣素原

2.4膿毒癥持續(xù)性AKI獨(dú)立預(yù)測(cè)因子的多因素Logistic回歸分析 將持續(xù)性AKI組與短暫性AKI組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)(SOFA評(píng)分、APACHEⅡ評(píng)分、確診1 d的PCT、ΔPCT-24 h及KDIGO 3級(jí))納入Logistic回歸模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，SOFA評(píng)分、確診1 d的PCT、ΔPCT-24 h是膿毒癥持續(xù)性AKI的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子(P<0.05或P<0.01)。見(jiàn)表3。

表3 膿毒癥持續(xù)性AKI的多因素Logistic回歸分析

2.5SOFA評(píng)分、APACHEⅡ評(píng)分、確診1 d的PCT與ΔPCT-24 h對(duì)膿毒癥持續(xù)性AKI的預(yù)測(cè)價(jià)值 ΔPCT-24 h的ROC曲線(xiàn)下面積高于SOFA評(píng)分、APACHEⅡ評(píng)分、確診1 d的PCT，ΔPCT-24 h的最佳截?cái)嘀禐?.110 μg/L，靈敏度、特異度分別為77.27%、86.67%。見(jiàn)表4、圖4。

表4 SOFA評(píng)分、APACHEⅡ評(píng)分、確診1 d的PCT、ΔPCT-24 h對(duì)膿毒癥持續(xù)性AKI的診斷效能

注：SOFA為序貫器官衰竭評(píng)估，APACHE為急性生理學(xué)和慢性健康狀況評(píng)價(jià)，PCT為降鈣素原，AKI為急性腎衰竭，ROC為受試者工作特征曲線(xiàn)

3 討 論

AKI是膿毒癥的常見(jiàn)并發(fā)癥，短期內(nèi)腎功能無(wú)法恢復(fù)的AKI患者往往需要嚴(yán)格的液體管理[16-18]，并盡早開(kāi)展腎臟替代治療[19]。因此，早期識(shí)別持續(xù)性AKI、開(kāi)展個(gè)性化治療、實(shí)施精準(zhǔn)的液體管理，對(duì)改善AKI患者預(yù)后有重要意義。

AKI發(fā)生后PCT的持續(xù)升高與持續(xù)性AKI的發(fā)生密切相關(guān)。本研究中多因素Logistic回歸結(jié)果顯示，ΔPCT-24 h是膿毒癥持續(xù)性AKI發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.01)。繪制ROC曲線(xiàn)，結(jié)果顯示ΔPCT-24 h的ROC曲線(xiàn)下面積為0.849，最佳截?cái)嘀?.110 μg/L，表明ΔPCT-24 h對(duì)膿毒癥持續(xù)性AKI的早期診斷有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值。

膿毒癥AKI的病理生理過(guò)程復(fù)雜，過(guò)度炎癥反應(yīng)及炎癥趨化因子激活不僅參與膿毒癥AKI的發(fā)病過(guò)程[20]，也是導(dǎo)致持續(xù)性AKI發(fā)生的重要因素[10]。PCT作為膿毒癥的重要標(biāo)志物，其表達(dá)主要受到細(xì)菌內(nèi)毒素、炎癥因子(腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6等)的調(diào)控[11,21]。同時(shí)，PCT還具有獨(dú)特的促炎與細(xì)胞毒性機(jī)制，Araujo等[22]的研究顯示，循環(huán)PCT可通過(guò)上調(diào)促炎通路的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6的表達(dá)，也可以直接作用于腎臟系膜細(xì)胞，誘導(dǎo)腎臟系膜凋亡，參與AKI的發(fā)病。Uhel等[5]的研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)性AKI患者的炎癥因子水平在A(yíng)KI發(fā)生后4 d內(nèi)呈升高趨勢(shì)，而短暫性AKI患者的炎癥因子水平變化則相反。上述研究表明，PCT可能通過(guò)促進(jìn)炎癥反應(yīng)失調(diào)以及直接對(duì)腎臟系膜細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用而參與持續(xù)性AKI的發(fā)病。

PCT主要在腎臟代謝，分子量為13 600。由于慢性腎功能不全患者腎臟對(duì)PCT的清除能力下降，其PCT水平高于正常人[23]。以往研究顯示，AKI患者PCT水平與SCr呈正相關(guān)[24]，與腎小球?yàn)V過(guò)率呈負(fù)相關(guān)[25]。本研究結(jié)果顯示，ΔSCr-24 h與ΔPCT-24 h呈正相關(guān)(P<0.01)，ΔSCr-48 h與ΔPCT-48 h也呈正相關(guān)(P<0.01)，且兩項(xiàng)指標(biāo)差值的相關(guān)性隨時(shí)間延長(zhǎng)而進(jìn)行性增強(qiáng)，表明PCT的清除受到腎功能的影響。因此，持續(xù)性AKI患者PCT進(jìn)行性升高可能是PCT清除減少的表現(xiàn)。本研究納入樣本時(shí)已剔除慢性腎功能不全以及48 h內(nèi)進(jìn)行腎臟替代治療的患者，因此可以較真實(shí)地反映持續(xù)性AKI對(duì)PCT代謝的影響。但本研究仍存在一定的不足，首先，本研究為納入膿毒癥患者的單中心研究，結(jié)果難免存在一定的偏倚；其次，研究觀(guān)察時(shí)間有限，僅納入AKI發(fā)生24 h、48 h的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，可能并不能完全反映AKI后患者的真實(shí)病情變化。

綜上所述，膿毒癥AKI患者的PCT進(jìn)行性升高與持續(xù)性AKI發(fā)病密切相關(guān)，且ΔPCT-24 h可作為膿毒癥持續(xù)性AKI早期診斷的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。